脑转移（BM）在非小细胞肺癌（NSCLC）中非常普遍，并且预后相当差，未接受治疗的患者中位生存期小于6个月。NSCLC合并BM患者的主要治疗手术切除和放疗（RT）（2A类推荐证据），但发生神经毒性的风险高达35%[1]。
免疫疗法（或联合化疗）已经成为治疗NSCLC的一个重要方法，虽然已经有许多PD-1单抗治疗转移性NSCLC患者的临床试验，但大多数都排除了这些未经治疗的BM患者。
对于未治疗BM的NSCLC患者，该怎么选择治疗呢？本期肿瘤频道带来一例经四线治疗后完全缓解的NSCLC合并BM奇迹病例。
患者，男，60岁
主诉：反复咳嗽咳痰数月余
心肺体格检查正常，吸烟40包年。
CT：右侧肺中叶肿块（2.7 cm×2.1 cm），右侧下肺门转移（5.0 cm×6.2 cm），伴纵隔淋巴结肿大。
纵隔淋巴结活检：肺腺癌，CK7(+)、TTF1(+)和Napsin A(+)
MRI：额顶叶有多发性腔隙性脑损伤
免疫组化：PD-L1＞95%，
基因检测：EGFR(-)、ROS1(-)、ALK(-)、BRAF(-)、C-MET(-)
临床诊断：NSCLC IIIB期（T4N2M0）
ECOG评分：1分
一线治疗：
在仔细考虑同步放化疗的风险和益处后，患者拒绝接受放疗。
请问你会选择什么治疗方案？
经过4个周期的联合化疗后，获得了部分缓解（PR）。与放射肿瘤学家进行讨论，以确定是否应立即开始胸部放射治疗。由于肺功能差且肿瘤负荷增加，我们考虑了另外2种化疗方案。不幸的是，在第五个周期的化疗后，放射学评估显示为PD。
二线治疗：
PP方案疗效不佳，请问你会选择什么治疗方案？
但在1个周期后，患者出现咯血，影像学资料显示PD（图1A）。
（图1A影像学资料显示PD）
三线治疗：
随着顺铂联合抗叶酸类（PP）、嘧啶类抗肿瘤（GP）药物接连失败
请问你会选择什么治疗方案？
2个周期后，通过胸部CT检查迅速证实右侧下肺门肿块的大小减小（图1B）。
（图1B肿块缩小）
2017年9月的脑部MRI显示，左额叶和小脑多处转移灶，最大直径为2.1 cm×1.5 cm（图1C，1D）。
（图1C，1D左额叶和小脑多处转移灶）
四线治疗：
2017年10月，患者咯血明显缓解、脑转移无明显症状。
你会怎么选择治疗方案呢？
经过1周期治疗替莫唑胺联合帕博利珠单抗，颅脑转移病变左额叶和小脑继续缩小（图2,2b），但脑MRI现右枕叶新发转移灶，最大直径为1.3厘米×1.0厘米（图2）。
（图2 替莫唑胺与帕博利珠单抗联合治疗一个周期后，发现右枕叶新转移。）
替莫唑胺联合帕博利珠单抗方案疗效显著，肺部病变和BM的持续缩小，（图3A-3D）。2018年1月，肺原发灶和脑转移灶均达到了CR（图3E-3H）。
（图3A-3D肺部病变和BM的持续缩小）
巩固治疗：
2018年2月到8月，帕博利珠单抗减少到每月100 mg，替莫唑胺 250 mg。维持24个月。
患者目前仍存活，原发性病变和BM均CR。最后一次随访时间是在2022年1月。
2017年9月在多西他赛与帕博利珠单抗初次治疗后，肺左下叶出现渗出性炎症，用抗生素代替皮质类固醇缓解。患者脚部两侧均出现轻微的麻木，这并不影响其日常生活。
图4中总结了临床病史和治疗过程。
（图4 PP：培美曲塞联合顺铂，GP：吉西他滨联合顺铂，ICIs：免疫检查点抑制剂，TMZ：替莫唑胺）
该病例[2]为IIIB期肺腺癌。无驱动基因突变，给予基于铂类的化疗。重度咳嗽伴咯血，胸部CT扫描均显示病情进展（PD）。后考虑免疫治疗，而在帕博利珠单抗联合多西他赛治疗后，发现两个脑部转移灶。改用替莫唑胺联合帕博利珠单抗1个月后，右枕叶有新的转移，但其他2个病变继续缩小。继续治疗3个周期后，肺原发灶和BM均达到了完全缓解（CR）。目前，患者OS已达59个月。
一项对帕博利珠单抗治疗NSCLC合并BM分析显示，帕博利珠单抗在脑肿瘤中的活性与在颅外肿瘤中观察到的活性相似[3]。
肿瘤大小在5-20mm之间的BM患者每2周使用帕博利珠单抗10 mg/kg治疗直到PD（13）。在队列1中，患者的PD-L1＞1%，达到29.7%的客观反应率；相比之下，队列2的患者PD-L1＜1%，BM没有反应。BM反应的中位时间为1.8个月[3]。
本病例中，BM和肺部病变反应均发生在帕博利珠单抗治疗后2个月，与上述研究一致。
最近一项NSCLC一线免疫治疗试验的第一个5年随访表明，35个周期的帕博利珠单抗每3周200mg1次（近2年）对39名患者是有益的，82.1%患者OS超5年，无5级治疗相关的不良反应；但未经治疗的BM患者被排除在试验外[4]。
本病例使用了减少剂量的帕博利珠单抗（每21天100mg）作为2年以上的维持治疗，这表明较低的剂量也可能有效。
替莫唑胺是一种口服烷基化剂，具有分子量小、抗肿瘤谱广、亲脂性等。由于其跨越血脑屏障的优越能力，替莫唑胺被用于胶质母细胞瘤患者。
虽然先前的临床试验显示替莫唑胺比全脑放疗（WBRT）使BM患者的CR率更高（38%vs33%；P=0.017），但联合组呕吐的发生率更高。对于NSCLC合并BM患者，替莫唑胺+WBRT组的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）显著改善（6.0 vs.3.5个月；P=0.038），但OS差异不显著[5]。
本病例中，患者无中枢神经系统症状，肺原发灶得到有效控制，因此推荐使用替莫唑胺联合帕博利珠单抗代替WBRT。
Goldberg小组在一项前瞻性临床试验中评估了ICIs在非小细胞肺癌患者BM中的疗效，该小组发现ICIs对帕博利珠单抗治疗后的BM有活性。
一项对PD-L1表达＞1%的27名NSCL患者免疫治疗疗效分析发现，3例BM患者中2例原发灶PR但BM进展，生存时间超过2年[6]。同样在本病例中观察到，帕博利珠单抗加多西他赛治疗后肺原发灶缩小。我们推测，替莫唑胺通过改变免疫细胞平衡和增强免疫监测，免疫治疗的效果可能具有协同作用，但其具体机制尚未清楚。
越来越多的临床数据表明免疫治疗单独或联合放疗效果良好，但仍需对该方案有效性和安全性进一步评估。
ICIs联合替莫唑胺治疗存在风险，替莫唑胺治疗可能影响DNA修复，导致错配修复，联合ICIs可能会产生新抗原并增加人类结肠直肠癌的突变负荷。此外，替莫唑胺还可能减少调节T细胞，使肿瘤微环境中保留了大量活化的效应T细胞[7]。
对于未治疗BM的NSCLC患者，单药免疫治疗或联合放疗仍存在争议。相比放疗可能会降低长期幸存者的生活质量，ICIs联合替莫唑胺可能是一种治疗NSCLC合并BM且放疗不耐受的新策略。但个例的病例报告需要更多循证医学证据支持。
[1].Borgelt B,Gelber R,Kramer S,Brady LW,Chang CH,Davis LW,Perez CA,Hendrickson FR.The palliation of brain metastases:final results of the first two studies by the Radiation Therapy Oncology Group.Int J Radiat Oncol Biol Phys.1980 Jan;6(1):1-9.doi:10.1016/0360-3016(80)90195-9.PMID:6154024.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6154024/
[2].Zhu X,Dong S,Tang J,Xie R,Wu H,Hofman P,Mrugala MM,Hu S.Lung cancer with brain metastases remaining in continuous complete remission due to pembrolizumab and temozolomide:a case report.Ann Transl Med.2022 Sep;10(17):942.doi:10.21037/atm-22-4208.PMID:36172106;PMCID:PMC9511178.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36172106/
[3].Goldberg SB,Schalper KA,Gettinger SN,Mahajan A,Herbst RS,Chiang AC,Lilenbaum R,Wilson FH,Omay SB,Yu JB,Jilaveanu L,Tran T,Pavlik K,Rowen E,Gerrish H,Komlo A,Gupta R,Wyatt H,Ribeiro M,Kluger Y,Zhou G,Wei W,Chiang VL,Kluger HM.Pembrolizumab for management of patients with NSCLC and brain metastases:long-term results and biomarker analysis from a non-randomised,open-label,phase 2 trial.Lancet Oncol.2020 May;21(5):655-663.doi:10.1016/S1470-2045(20)30111-X.Epub 2020 Apr 3.PMID:32251621;PMCID:PMC7380514.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32251621/
[4].Reck M,Rodríguez-Abreu D,Robinson AG,Hui R,Csőszi T,Fülöp A,Gottfried M,Peled N,Tafreshi A,Cuffe S,O’Brien M,Rao S,Hotta K,Leal TA,Riess JW,Jensen E,Zhao B,Pietanza MC,Brahmer JR.Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score≥50.J Clin Oncol.2021 Jul 20;39(21):2339-2349.doi:10.1200/JCO.21.00174.Epub 2021 Apr 19.PMID:33872070;PMCID:PMC8280089.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33872070/
[5].Zhu Y,Fu L,Jing W,Guo D,Kong L,Yu J.Effectiveness of temozolomide combined with whole brain radiotherapy for non-small cell lung cancer brain metastases.Thorac Cancer.2018 Sep;9(9):1121-1128.doi:10.1111/1759-7714.12795.Epub 2018 Jun 27.PMID:29947170;PMCID:PMC6119610.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29947170/
[6].Goldberg SB,Schalper KA,Gettinger SN,Mahajan A,Herbst RS,Chiang AC,Lilenbaum R,Wilson FH,Omay SB,Yu JB,Jilaveanu L,Tran T,Pavlik K,Rowen E,Gerrish H,Komlo A,Gupta R,Wyatt H,Ribeiro M,Kluger Y,Zhou G,Wei W,Chiang VL,Kluger HM.Pembrolizumab for management of patients with NSCLC and brain metastases:long-term results and biomarker analysis from a non-randomised,open-label,phase 2 trial.Lancet Oncol.2020 May;21(5):655-663.doi:10.1016/S1470-2045(20)30111-X.Epub 2020 Apr 3.PMID:32251621;PMCID:PMC7380514.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32251621/
[7].Germano G,Lamba S,Rospo G,Barault L,MagrìA,Maione F,Russo M,Crisafulli G,Bartolini A,Lerda G,Siravegna G,Mussolin B,Frapolli R,Montone M,Morano F,de Braud F,Amirouchene-Angelozzi N,Marsoni S,D’Incalci M,Orlandi A,Giraudo E,Sartore-Bianchi A,Siena S,Pietrantonio F,Di Nicolantonio F,Bardelli A.Inactivation of DNA repair triggers neoantigen generation and impairs tumour growth.Nature.2017 Dec 7;552(7683):116-120.doi:10.1038/nature24673.Epub 2017 Nov 29.PMID:29186113.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29186113/
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