一代/二代EGFR-TKI耐药后，肺癌三代TKI如何选择？

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2022年预计新发病例人数约为87万，死亡病例人数约为76万。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，EGFR基因突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。在中国NSCLC人群中，EGFR突变比例为28.2%，在肺腺癌中，该比例可达50.2%。

一代/二代EGFR-TKI用于EGFR经典突变（EGFR外显子19缺失突变或外显子21 L858R点突变）晚期NSCLC患者的一线治疗，可使患者的中位无进展生存期（PFS）提升至9.2个月-14.7个月，显著优于化疗，但不可避免地出现疾病进展，其中以继发性EGFR T790M突变最为常见。三代EGFR-TKI可有效抑制EGFR T790M突变，已成为一代/二代EGFR-TKI治疗进展后伴EGFR T790M突变患者的标准治疗；同时，由于三代EGFR-TKI一线治疗较一代EGFR-TKI显著延长中位PFS并带来总生存（OS）获益，也使其成为了EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗。

目前，国内外上市的第三代EGFR-TKI有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。三代TKI共同的特点是在抑制EGFR敏感突变之外，还能抑制EGFR20号外显子上的T790M突变，也就是50%以上的患者在应用一、二代EGFR-TKI后会出现的耐药性突变。

图片来源于：与癌共舞

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会抗肿瘤药物安全管理专家委员会周彩存教授领衔撰写了《三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版）》，为各级临床医师和临床患者提供规范化的用药指导建议。

尽管三代EGFR-TKI为EGFR突变NSCLC患者带来了更多的生存获益，耐药问题仍然无法避免。在EGFR继发性突变耐药中，最常见的耐药机制为C797X突变，见于奥希替尼（一线/二线治疗后）0%-29%的耐药患者、阿美替尼（二线治疗后）21%的耐药患者以及伏美替尼（二线治疗后）9%的耐药患者。

在旁路激活方面，奥希替尼最常见的耐药机制为MET基因扩增，占7%-24%；阿美替尼最常见为磷脂酰肌醇激酶-3催化亚单位α（PIK3CA）基因突变，约占19%；伏美替尼最常见为HER2基因扩增，约占9%。此外，2%-15%接受奥希替尼治疗的患者会出现小细胞肺癌（SCLC）转化，7%的患者出现鳞癌转化。

第四代EGFR-TKI为针对EGFR C797X继发突变而开发的一类新药，目前尚无药物上市，但部分药物在临床前试验中展现出良好的抗肿瘤活性，并已进入临床阶段，如BBT-176（NCT04820023）、BLU-945（NCT04862780）、BLU-701（NCT05153408）、BPI-361175（NCT05329298, NCT05393466）等，这些药物的开发将有助于应对EGFR C797X突变导致的耐药问题。

针对旁路激活导致的耐药，则可联合特定的靶向药物治疗，如MET抑制剂、转染重排（RET）TKI、间变性淋巴瘤激酶（ ALK）TKI等。针对SCLC转化，则可采取铂/依托泊苷化疗，鳞癌转化可采取基于组织学的含铂化疗等治疗方式。

当耐药机制不明确或治疗方案不可及时，则建议采取含铂化疗，或尝试阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和卡铂/培美曲塞方案，或参加临床研究。

综上所述，三代EGFR-TKI耐药机制已逐渐明确，一些具有前景的治疗方案已被用于临床实践，或处于进一步开发中。针对不同的耐药机制而采取不同的治疗策略，将推动接受三代EGFR-TKI治疗的患者生存获益最大化。