案例分析：EGFR突变伴多处转移，首选免疫治疗刷新绩，OS超过48个月

一名61岁有吸烟史的女性，存在分化不良的NSCLC。后期在骨骼、肾上腺和肝脏中发现了几种转移性病变。

胸部计算机断层扫描显示右上叶肿块稀疏且有限，

诊断时左上叶旁凝结，表现为狭窄（A），

免疫治疗27个月后出现部分反应（B）。

通过大基因新一代测序（NGS）面板分析对肺活检肿瘤组织进行分子筛选，确定了激活G13D KRAS，E17K AKT1突变，等位基因频率（AF）均为11%，V843I EGFR突变为49%。EGFR  V843I突变并不能预测EGFR-TKI的益处。因PD-L1由50%的癌细胞表达，患者接受一线 pembrolizumab免疫治疗，所有肿瘤部位均有持续反应。经过30个月后，注意到转移部位有进展。培美曲塞和卡铂化疗作为二线治疗。在2022 年 6 月时患者OS为 48 个月。

KRAS突变导致PD-L1的表达增加，一些研究表明，ICIs对KRAS突变NSCLC患者有很大益处。但是ICIs在携带EGFR突变的肿瘤中益处却有限。EGFR突变肿瘤似乎与促进免疫耐受性维持的自身反应性T细胞的阴性选择有关。大西洋2期临床试验的结果显示，EGFR突变NSCLC和PD-L1表达≥25%的患者结果良好，durvalumab单药治疗的客观反应率（ORR）为14.1%，而EGFR突变NSCLC患者的PD-L1表达<25%显示出3.6%的ORR显着降低3.6%。EGFR突变在种系水平上的实际机制影响仍然难以捉摸。另一方面，对与种系EGFR突变（特别是V843I）相关的EGFR-TKI的耐药性得到了很好的描述。

在此案例中可以得知，对TKI无反应的种系EGFR突变NSCLC患者可能受益于免疫治疗，不应将此类患者排除在ICIs临床应用外。

作为肺癌的黄金靶点，EGFR已经呈现“三世同堂”的盛况。在临床治疗推荐指南上，早已将三代TKI奥希替尼推荐为一线用药！尽管奥希替尼已广泛用于EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，但最终都不可避免地会出现耐药的问题。随着医学技术前沿的不断探索，免疫疗法不断打破EGFR靶向耐药壁垒。

研究纳入未进行过全身化疗，第一代或第二代 EGFR-TKI 后疾病进展并确认为T790M 阴性的患者，或T790M阳性但在第三代 EGFR-TKI 治疗后进一步进展的患者，或第三代 EGFR-TKI 作为一线治疗后疾病进展的EGFR敏感突变患者40例，del 19突变21例，L858R突变17例，G719X和其它EGFR突变各1例，脑转移8例（20%），92.5%使用过1或2代EGFR-TKI，55%使用过3代EGFR-TKI，47.5%使用过1/2代和3代EGFR-TKI，37.5%之前使用过抗血管生成药物。给予患者替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗，一年无进展生存率是首要研究终点，次要研究终点包括客观有效率（ORR），疾病控制率(DCR)和安全性等。

结果显示，32例患者的客观有效率59.4%，DCR90.6%，中位至缓解时间80（范围41-93）天，中位无进展生存期和总生存期仍未成熟，截至2021年7月13日，仍有26例患者继续在组内治疗。17例EGFR del 19突变的ORR为59.4%，DCR率88.2%，而14例L858R突变ORR为42.9%，DCR为92.9%，但无显著性差异。

安全性方面，3级以上治疗相关不良反应比例为32.5%，严重不良反应17.5%，7.5%的患者因不良反应停药。

2015年7月至2021年7月间，研究纳入97例晚期NSCLC，68例EGFR+，4例ALK融合，10例KRAS突变，2例RET融合和2例METex14跳跃突变。68例EGFR突变患者中有31例之前接受过奥希替尼治疗。53例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，43例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞。

在可评估的73例患者中，ORR59%，DCR85%，中位PFS5.4月；EGFR突变患者（51例）的ORR57%，DCR82%，中位PFS5.1月。

2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）中，公布了ORIENT-31研究的最新数据，旨在评估比较信迪利单抗联合或不联合IBI305以及化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心研究。主要研究终点为IRRC根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS、客观缓解率（ORR）和安全性等。

在意向治疗（ITT）人群中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗vs 化疗中位PFS：6.9个月vs 4.3个月（HR=0.464，95%CI: 0.337-0.639，P＜0.0001）。

信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗方案的ORR为43.9% ，而化疗组仅为25.2%；中位缓解持续时间（DoR）并没有很明显差异，分别为8.3个月和7个月。

二期临床研究（NCT03242915）探索了帕博利珠单抗（K药）+培美曲塞+卡铂治疗驱动基因阳性NSCLC患者的疗效。研究纳入33例既往接受过靶向治疗的复发性NSCLC患者，其中EGFR突变26例（46%脑转移，61%接受过一线治疗，39%接受过2线以上治疗，85%使用过奥希替尼），ALK融合7例（28%脑转移，71%接受过一线治疗，29%接受过2线以上治疗）。患者接受帕K药（200mg）+培美曲塞（500mg/m2）+卡铂（AUC5）每三周一次，四个疗程之后，K药+培美曲塞维持治疗两年。

EGFR亚组客观有效率（ORR）42.3%，中位无进展生存期(PFS)8.3月，中位总生存期(OS)22.2月；ALK亚组ORR28.6%，中位PFS2.9月，中位OS2.9月。

随着PD-1在国内获批用于NSCLC治疗后，后续将会有更多PD-1/PD-L1单抗扩充进NSCLC治疗体系，当前免疫治疗已在晚期NSCLC患者临床治疗中占据了一席之地，但对于驱动基因阳性NSCLC的免疫治疗还在探索的初期阶段，相信对应用中的问题经过充分梳理和深入研究后，会让适合的患者从中获益。