感染？超进展？高龄肺癌患者免疫治疗后高热，“元凶”竟是……-咚咚肿瘤科

老年多发肿瘤患者免疫治疗后高热并影像学病灶增大，到底该怎样鉴别？如何诊断？做何处理？金陵肺癌MDT论坛为您答疑解惑。

老年肺癌免疫治疗有哪些特殊表现？高龄肺癌患者免疫治疗有何额外风险？免疫治疗后发热因何而来？免疫治疗出现不良反应如何处理？

8月31日，由南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授MDT团队、中国人民解放军总医院第二医学中心张东教授MDT团队、河南省肿瘤医院赵艳秋教授MDT团队、南通大学附属医院冯健教授MDT团队参与的金陵肺癌网络论坛围绕这些问题展开了精彩的讨论。

中国人民解放军总医院第二医学中心王鹏教授分享了一例83岁肺癌患者治疗经过。

病例情况

患者于2020年4月，外院肺部CT发现右肺下叶结节影。2020年6月外院PET-CT发现右肺下叶内基底段异常高代谢灶（2.3*0.9cm，SUV=5.08）、肝顶部异常高代谢结节（1.6*1.4cm，SUV=7.45）。患者拒绝病理穿刺活检。

临床诊断为：肺癌并肝转移？

肝脏病灶有所消退，

肺结节病灶竟进展？

2020年6-7月

行肺结节病灶伽马刀，剂量30Gy/15F。

2021-3-25

胸腹CT：右肺下叶病灶较前明显进展。

2021年4月

当地医院PET-CT：右肺下叶内基底段异常高代谢病灶（大小3.7*1.5cm，SUV=9.96，考虑肺癌，较2020-6-18检查增大。肝右叶团块状结节状异常高代谢灶（大小3.6*2.2cm，SUV=18.4）考虑肝转移，较前检查为新发。肝顶部异常高代谢结节较前检查消失。

2021-4-26

首次来到解放军总医院第二医学中心就诊。

2021-5-17

完善肝穿刺活检，病理结果显示非霍奇金淋巴瘤，DLBCL非GCB型IV期B IPI4分。

2021-5-27至11-10

于血液科行6疗程R-miniCHOP方案化疗，肝脏病灶达到了完全缓解，然而肺部病灶仍呈增大趋势。2021-7-15查肺部CT：右下肺基底段实性斑片影，不除外恶性肿瘤，与2021-4-26比稍增大。

肺部病灶进展

2021-8-19

PET-CT：1.右肺下叶脊柱旁不规则软组织密度影伴高代谢，需警惕淋巴瘤浸润或原发肺癌可能；2.双非门淋巴结代谢增高，考虑反应性改变。患者右下肺基底段脊柱旁结节性质不明，肿瘤增大且肿瘤标志物CA724逐渐升高，考虑为第二肿瘤可能性大，患者同意穿刺活检。

2021-11-8

肺穿刺活检病理：肺浸润性粘液性腺癌（肠型）；免疫组化：TIF-1（灶+），NapsinA（灶+），Alk-，CDX2+，Villil+，PD-L1（TPS＜1%）。分子病理检测结果示CD74-NRG1融合突变。非霍奇金淋巴结化疗完成后暂时出院，2022年1月再次入院。

2022-1-11

PET-CT：与2021-8-17检查比较：1.右肺下叶脊柱旁病变较前增大，代谢较前增高，考虑肺部病变较前进展（长径72mm，SUVmax12.8 vs 8.0）；2.双肺门淋巴结代谢较前增高，考虑反应性改变可能性大；右侧胸膜增厚；3.肝右叶两处略低密度区较前相仿，肝内未见异常高代谢征象。

院内MDT讨论结果：

放疗科：考虑其既往有针对肺部放疗史，放疗剂量较大，因此不建议患者继续放疗。

介入放射科：考虑患者目前肺部肿瘤病灶较大，且牵连周围气管、血管，范围较大，考虑胸膜可能也有侵袭，因此不建议患者进行粒子植入及热消融等局部治疗。

胸外科：考虑患者肿瘤病灶贴附在肺静脉及气管附近，风险较大，不建议手术治疗。

免疫治疗后发热，

是感染？还是超进展？

2022-1-21

行第一周期帕博利珠单抗治疗。

2022-2-5

（C1D15）：开始发热，体温＞38℃（38-39℃），轻度畏寒、寒战，无咳嗽、咳痰，无腹痛，无尿频、尿痛等症状。完善血常规：CRP 11mg/dl，白细胞5.9*10^9/L，中性粒0.783，内毒素测定（-），PCT正常。血培养阴性。肺部CT：右下肺基底段实性团块影，较2021-11-18、2022-1-15对比，逐渐增大，未见感染灶。

2022-2-10

血常规：CRP 10.09mg/dl、白细胞4.21*10^9/L，中性粒0.587，血培养阴性。

2022-2-11

肝胆胰脾超声：肝右叶不均质低回声结节，与上次检查（2022-1-7）略有缩小，肝脏多发小囊肿。G试验、GM试验（-），类风湿因子（-），免疫球蛋白全套（-）。

行抗感染治疗：美罗培南→舒普深，万古霉素，卡泊芬净

不排除输液港导管相关感染，抗感染同时，2-13摘除输液港，体温未改善。导管微生物培养（-）。

抗感染期间热型图

2022-2-17

人免疫球蛋白5-10g qd*7d，输注血浆。

2022-2-18

请呼吸科专家会诊，建议停用所有抗生素。

停用抗生素前后热型图

封面图

2022-2-25：肺部CT：右下肺基底段实性团块影，与2021-11-18、2022-12-5、2022-2-15比逐渐增大，符合考虑恶性肿瘤，右肺外基底段结节影较2022-2-5比稍增大，转移不除外。

考虑诊断：

超进展？假性进展？

临床辨证和处理要点是……

▌ 超进展

越来越多的证据表面，在所有具有各种组织学的癌症患者中，有4%-29%的患者在进行免疫治疗后可能会遭受肿瘤爆发。这种新的肿瘤反应模式，被称为超进展，是免疫治疗的一个潜在的有害副作用，加速了一部分患者的疾病进展。

肿瘤超进展示意图

目前超进展没有明确的定义，较为公认的是Kato等在2021年CCR中提出的提出的以下定义，在免疫治疗后肿瘤进展满足以下三个条件：

1.在免疫治疗中，肿瘤进展时间小于两个月；

2.肿瘤负荷相比于基线增长超过50%；

3.免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上。

超进展因素包括以下两个方面：

1.临床因素：年龄≥65岁；女性；较高的LDH浓度；转移负荷；放疗区细胞局部复发。

2.生物学因素：PD-1+Tregs的上调；T细胞耗竭；MDM2/4扩增和EGFR突变；Fc受体的作用；免疫抑制细胞因子的失衡；3型固有淋巴细胞增多；新抗原的作用；……

▌ 假性进展

假性进展（PP）：是指开始免疫治疗一段时间后，肿瘤最初的大小增加或出现新的病变，但这并不是肿瘤继续增殖所导致，接受ICIs治疗的患者假性进展率不超过10%，常见于非小细胞肺癌和黑色素瘤，NSCLC中发生率约为1.8%-6.9%，黑色素瘤中发生率约为4.6%-8.3%。

肿瘤假性进展示意图

假性进展是由于更多的免疫细胞浸润到肿瘤细胞周围的间质中，导致肿瘤看起来变得更大，再经过一段时间的免疫治疗后，“肿瘤”又逐渐缩小。

▌ 明确诊断

2022-2-28：二次肺活检病理：（右下肺）中分化腺癌，并见坏死，部分肿瘤细胞退变，免疫组化：ALK（-），TIF-1（灶+），CK（+），P40（-），CK（-），CK7（+），NapsinA（灶+），P63（-）。

第二次肺部穿刺与既往穿刺对比：

1.瘤床中50%区域出现坏死，符合治疗后改变；

2.瘤床中淋巴细胞及中性粒细胞浸润，纤维组织增生，并见渗出；

3.治疗前，淋巴细胞多在肿瘤组织周围，瘤床内部白细胞浸润明显。

二次肺活检病理结果

诊断：假性进展

后续处理

2022-3-15

第一周期白蛋白结合型紫杉醇100mg；

2022-2-5

第二周期白蛋白结合性紫杉醇100mg+抗PD-1治疗；

不良事件（AE）：III度白细胞抑制。

2022-5-17

第四周期抗PD-1治疗+第二周期安罗替尼

2022-6-8

第五周期抗PD-1治疗+第三周期安罗替尼

2022-6-8

肺部CT：右肺下叶病灶较前缩小。

治疗效果可，患者出院，回当地完善进一步治疗。

讨论

病例分享结束后，王鹏教授提出了以下两个问题：

1.患者应用1次抗PD-1治疗后，出现间断高热，未明确感染部位，并且抗生素治疗效果不佳，发热原因？

2.有关超进展或假性进展的临床经验分享。

中国人民解放军总医院第二医学中心病理科王占博教授：对比两次活检病理结果可发现，在形态学、肿瘤类型、免疫组化方面，二者具有很大相似性，不同点在于第二次病检结果中，纤维组织增生更加明显，有大片肿瘤组织坏死和蜕变，淋巴细胞浸润显著。因此，从临床出发，可判断为假性进展可能性大。癌床中残存肿瘤细胞改变、肿瘤间质纤维增生以及淋巴细胞浸润都体现了免疫治疗的治疗效果。

随着近年来免疫治疗成为癌症治疗的热点，假性进展受到越来越多的关注，在其他接受免疫治疗的癌症类型中也可见，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等。

在此病例中，值得注意的是，该患者病理类型为肠型、具有黏液空泡型的腺癌，而在胃肠型的黏液腺癌中，在免疫治疗后，发生假性进展的例子并不罕见。因此在未来，下一步工作中可以对非小细胞肺癌的一些特殊亚型进行深入的分析，可能在具有黏液分泌功能的一些癌症类型中，新辅助免疫治疗后更易产生假性进展的影像学改变。

中国人民解放军总医院第二医学中心呼吸与危重症医学科黄海力教授：首先，该患者病理存在一些特点，该患者肺部组织活检结果为胃肠型分化的黏液型肺癌，免疫组化CDX2+，Villil+，PD-1(+)，NapsinA（灶+），TIF-1（灶+），将组织病理指向肺癌可能，若NapsinA、TIF-1均为阴性，则需进行原发性肺癌和胃肠道肿瘤肺转移的鉴别。胃肠型分化的黏液型肺癌这一病理类型在1991年才首次被报道，简称为PEAC（pulmonary enteric adenocarcinoma），是一种罕见的肺腺癌亚型。

第二，该患者驱动基因显示CD74-NRG1融合突变，NRG1是一种神经调节蛋白，是表皮生长因子配体家族的成员，最常见的融合分子为CD74。该突变也是一种罕见突变，在中国报道的发生率约为0.36%。该突变对肺癌治疗方案的选择具有一些提示意义，如阿伐替尼等。

第三，该患者为84岁高龄患者，基础疾病较多，包括淋巴瘤、高血压等。因此在患者免疫治疗后出现高热，立即给予了强有效的抗感染治疗，并加做微生物宏基因组学，均未见明显效果或有意义结果。CT显示肺部肿瘤病灶增大，同时气管受压，此时主要考虑两种可能性：肿瘤快速进展/假性进展，或肿瘤进展合并阻塞性肺部感染。除此之外，还对发热的病因进行了鉴别诊断，包括免疫治疗后的坏死病灶吸收、淋巴瘤、风湿性疾病等进行了鉴别诊断。但由于抗感染治疗降温效果不佳，免疫球蛋白、NSAIDs药物降温效果明显，因此此时多考虑免疫或非感染性炎性相关的发热，给予对症治疗效果明显。因此，总结该患者诊疗思路，在肺癌病灶出现增大时，最需考虑进展或假性进展的鉴别。病理诊断作为判断假性进展或超进展的金标准，在此病例中充分支持了“假性进展”的判断。

在iRECIST实体瘤免疫治疗临床试验反应标准指南中指出，无论是怀疑假性进展或快速进展，都需要后续4-8周进行影像学检查的确认。

尽管此病例在2022年6月影像学检查中肿瘤大小较未较基线有缩小，但较呈现出病灶缩小的趋势，病人一般状况良好，病灶长期维持稳定，因此这仍可以提示免疫治疗是有效的。

另外，还值得注意的是一些接受免疫治疗的患者出现“新发病灶”的患者，如某患者接受免疫治疗后出现双肺散发病灶，但边界模糊，后续观察证实这些病灶并非新发病灶，而是免疫治疗后的炎性反应。这种情况要注意鉴别。

还有一些研究提示，对于无法进行活检病理诊断的进展患者，在判断超进展或假性进展还可通过患者的一般状况、肿瘤标志物、IL-8（升高提示进展，降低提示疗效良好）、ctDNA（升高提示进展）等指标帮助分析。

中国人民解放军总医院第二医学中心呼吸与危重症医学科郭学光教授则针对肿瘤超进展，分享了一例晚期胸膜纤维瘤病例：该患者入院时免疫组化显示NDM2（+），因此暂时不考虑双免治疗，建议完善NGS检查，随后给予了化疗。

郭教授指出，该病例提示，在实际临床诊疗过程中，在考虑超进展时，应密切关注信息的收集，包括患者的临床资料、超进展相关基因的表达情况、免疫组化，以避免肿瘤快速进展影响患者生存、给病人带来损失的情况出现。因此，在选择治疗方案之前，筛选出免疫治疗不获益的人群是非常重要的。然而免疫治疗起效相对较慢，在此过程中，临床没有看到效果的这段较长时间内，如何确定患者是否可以获益，对临床医生是一个巨大的挑战。

除此之外，针对筛选出的免疫治疗不获益患者能否在局部放疗之后再加用免疫治疗，抑或是应用某一种PD-(L)1抑制剂后出现超进展的患者能否换用另外的免疫治疗这些问题，郭教授给出的建议是不支持。

而针对假性进展，临床判断时可以给予1-2个月的观察时间，若观察一段时间后出现肿瘤缩小的情况，或直接通过病理确认，则确认假性进展并不困难。还有一种值得注意的情况是，即一些患者出现的情况与假性进展存在相同的机制，即出现淋巴细胞动员、癌组织周围免疫细胞浸润，但出现的是完全相反的临床结局，患者一般状况无法支持患者安全度过肿瘤假性进展期，如癌性淋巴管炎内存在癌细胞浸润，随后又出现了淋巴细胞的进一步浸润，加重阻塞，导致患者结局不良，这些情况也需要特别注意。

中国人民解放军总医院第二医学中心呼吸与危重症医学科张东教授总结：对于高龄患者，首先，鉴别进展或假性进展，病理活检作为金标准，地位无可动摇。第二，高龄患者多重肿瘤的发生率明显增高，因此在初诊时，判断病灶是转移还是初发，对后续治疗选择、治疗效果影响巨大。第三，免疫治疗存在诸多不良反应，假性进展作为其中之一，转归较好，但其他不良反应对高龄患者的影响可能是巨大的，应提高警惕性。

除此之外，免疫球蛋白对免疫治疗相关的发热是除了激素之外，效果较为可靠的一类药物。

另外，关于此病例的二次病理结果，与通常认为的假性进展的病理特征并不十分相符，体现在淋巴细胞浸润较少，主要体现为纤维增生。因此，不同患者假性进展可能存在差异病理特征，再后续收集病例时需特别注意。

最后，他指出，“免疫治疗不良反应的再挑战“存在前提，即免疫治疗有效，否则不应再继续尝试免疫治疗。

河南省肿瘤医院赵艳秋教授代表她的团队对此病例进行了评价：该患者为高龄多源癌，接受淋巴瘤化疗之后一般情况稍差，因此接受肺癌免疫治疗时出现不良反应的可能性较大。而对于该患者的进一步诊疗计划，由于患者为高龄，对化疗的耐受程度可能有限，而在一个周期的免疫治疗出现了明显改善的情况下，是否可以结合再次肺穿刺活检或PTE-CT而选择再次免疫治疗，是值得考虑的选择。

对于肺癌的假性进展，赵教授也分享了自己团队管理过的一例接受免疫治疗药物临床试验的小细胞肺癌患者，在接受免疫治疗药物1年后出现了病灶进展，一般情况良好，因此在充分沟通后选择继续用药，在2-3个cycle后，患者靶病灶出现了缩小。尽管未进行病灶穿刺活检，但症状和影像学的改善也证实这是一例假性进展。

南通大学附属医院冯健教授MDT团队肿瘤化疗科赵洪瑜教授点评道，首先，若PET-CT提示肺癌合并肝癌，多考虑诊断肺癌肝转移，若肺穿刺证实为癌症，那么一般不会再考虑肝穿刺治疗。但是若在诊疗过程中，肝脏没有变化或逐渐增大，则需进一步完善肝穿刺活检。在活检时，应注意肿瘤来源的一原性或多原性。第二，除了病理作为诊断假性进展的金标准，若无法完成，则临床症状的好转、PET-CT显示病灶增大但SUV值降低都对假性进展的诊断具有一定的提示意义。第三，从患者的B超检查结果上看，肝脏上仍有一些病灶残留，有关淋巴瘤的进一步治疗也是值得探讨的问题。

冯健教授指出，首先，有关免疫治疗出现假性进展后，继续免疫治疗属于处理副反应对症处理后的治疗“再挑战”还是将假性进展作为治疗效果的体现、将后面的几个周期作为后续延续治疗，这个观念如何清晰地把握，还需要后续的探讨。其次，关于患者在接受单一免疫治疗后的发热问题，肿瘤坏死后导致的吸收热这种情况依然存在，建议完善支气管镜检查进一步明确。

随后，张东教授对以上问题进行了分析和解答。首先，针对假性进展的诊断，该老年患者在持续发热后，一般状况较差，从临床症状上难以直接判断出是肿瘤进展还是假性进展。从PET-CT上说，肿瘤和验证的影像学表现的鉴别也存在难度，因此病理仍是最重要的判断手段。

第二，关于患者发热的原因，在发热过程中，患者存在轻度炎症的表现，包括畏寒、寒战等表现，并且在体温轻度下降后又出现了高热，因此不能完全除外感染的存在。因此，针对免疫治疗后出现的发热，除了要考虑不良反应外，不能忘记考虑感染和其他疾病的可能。

南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授MDT团队对张东教授MDT团队的汇报给予了高度评价。

病理科沈勤教授提出，首先，肠型肺腺癌有严格的诊断标准，许多种类的肿瘤细胞在退化过程中会出现异常表型如肠型，因此仅仅通过标志物难以十分肯定地判断该肿瘤组织为胃肠道来源，因此需结合临床，在排除胃肠道占位之后，才应考虑肺癌原发来源。第二，在二次活检中观察到的肿瘤坏死，除假性进展外，在肿瘤发生发展过程中，其自身也可发生一些炎性坏死，也需结合临床信息判断。第三，除了形态学，还可关注淋巴细胞CD4、CD8表达的前后对比情况，PD-(1)L的再次检测，都会对后续治疗有一些指导意义。

印洁教授则对此病例治疗方案的选择提出了一些疑惑：对高龄患者而言，培美曲塞的不良反应会比白细胞结合紫杉醇小很多，在二线治疗时为何不选择培美曲塞？

张东教授回应：首先，该患者对化疗耐受性差，这是高龄患者的一个特点。第二，白-紫相对于培美曲塞而言，使用相对更加方便、更加安全。

放疗科朱锡旭教授指出，该患者在外院有过低剂量的放疗史，针对免疫治疗后出现的发热，也可考虑是低剂量放疗可触发免疫记忆，免疫治疗则触发了免疫反应，这可能是假性进展的潜在机制。

宋勇教授点评道，首先，针对患者发热的原因，从病原学角度，定义为感染缺乏证据；从治疗的角度，抗感染联合免疫球蛋白治疗与体温下降有重叠，因此完全除外感染也缺乏证据；从临床治疗经过来看，更倾向于非感染性发热。

另外，针对免疫治疗后出现的肿瘤增大，对此病人而言，临床表现难以判断，影像学包括分子影像学辅助诊断也十分困难，则可以从三个方面来考虑：第一，治疗前的基线肿瘤标志物、炎症指标的水平在，对比治疗后发生何种变化；第二，ctDNA的变化是很重要的临床指标；第三，一些新技术可帮助诊断假性进展，如免疫多染，如以CD8+T细胞为主，则大概率为假性进展；若Treg为主，则应怀疑超进展。针对无法进行二次活检的患者，标记技术可帮助提供诊断辅助信息，原理为将CD8+T细胞标记荧光，用扫描的方式检测瘤床内荧光强度，若治疗后瘤床内荧光强度明显升高，则大概率为假性进展。

最后，针对CD74-NRG1融合突变，阿伐替尼确可取得良好效果，但仍需后续观察与研究。

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