在确诊为非小细胞肺癌（NSCLC）时，有接近三分之一的患者是局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）。大多数患者确诊时已失去了的最佳手术治疗机会，经过同步放化疗后，大多数患者仍会复发，5年生存率仅为15%~25%[1]。那么哪部分患者是LA-NSCLC？在医学专业上，根据肿瘤的大小位置（T），周围淋巴结的转移情况（N），和远处器官的转移情况（M），也就是TNM分期，LA-NSCLC可分为ⅢA、ⅢB及ⅢC期。根据是否可手术，LA-NSCLC可分为可切除和不可切除LA-NSCLC。目前，LA-NSCLC的治疗模式主要为同步放化疗，但随着免疫时代的到来，有研究发现LA-NSCLC同步放化疗后使用免疫巩固治疗能提高患者的生存率，这为LA-NSCLC治疗拓展了诸多思路。可切除LA-NSCLC治疗现状：各方案联合守护LA-NSCLC的异质性强，自然会导致一个现实的问题——临床治疗方案不好决策。目前，对于术前确诊为ⅢA-N2 期可切除的LA-NSCLC一般采用联合治疗模式，包括新辅助化疗+手术、诱导放化疗+手术、诱导化疗+放疗等手段。2022年《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南》[2]推荐，针对临床IIIA和IIIB期NSCLC患者，可进行手术+辅助化疗或根治性放化疗，也可采取新辅助化疗±放疗＋手术。值得注意的是，就放疗而言，ⅢA-N2 期 NSCLC 患者即便接受术后辅助放疗，患者仍较易复发，针对此类患者，术后放疗与否，未有明确定论。目前认为术后放疗更适用于多处纵隔淋巴结转移及伴有其他预后不良因素者。近几年，随着靶向治疗和免疫治疗的不断发展，其在可切除LA-NSCLC中也有着良好的疗效。对于可手术的IIIA期或IIIB（T3N2M0）期NSCLC肺癌患者，分层为T3-4N1或T4N0非肺上沟瘤（侵犯胸壁、主支气管或纵隔），可选择根治性手术后，阿替利珠单抗辅助治疗（限PD-L1 TC≥1%）。分层为临床N2，预期无法行根治性切除术的患者，可选择度伐利尤单抗作为同步放化疗后的巩固治疗[2]。术后病理检测为EGFR敏感突变型，建议使用辅助靶向治疗，目前奥希替尼和埃克替尼已经获得EGFR敏感突变NSCLC辅助靶向治疗适应症，能够帮助患者改善生存。而对于不可切除IIIA、IIIB、IIIC期的NSCLC患者，建议进行多学科讨论选择适合患者的治疗手段[2]。不可切除的LA-NSCLC治疗现状：免疫加持不可切除的 LA-NSCLC 包括无法切除的ⅢAN2、ⅢB 和ⅢC 期，标准治疗模式为同步放化疗，但经过同步放化疗后，不可切除 LA-NSCLC 患者的局部复发率约为40%，远处转移会出现在近半数甚至更多的患者身上[1]。针对不可手术LA-NSCLC患者，如PS评分为0-1，2022年《CSCO NSCLC诊疗指南》推荐可以用根治性同步放化疗或序贯化疗+放疗。此外，基于PACIFIC研究，PS评分为0-1的人群，推荐PD-L1抑制剂度伐利尤单抗作为同步放化疗后的巩固治疗。对于序贯化放疗或同步放化疗未进展的患者，基于GEMSTONE-301研究，可选择舒格利单抗作为同步或序贯放化疗后的巩固治疗。PACIFIC[3]研究纳入713例不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，经同步放化疗后，将未出现疾病进展的患者按2∶1随机分为两组，用度伐利尤单抗和安慰剂分别维持治疗12个月，该研究最初在2017年《新英格兰医学杂志》报道了无进展生存期（PFS）的数据，免疫治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为 16.8 个月和 5.6 个月，证实了度伐利尤单抗在不可切除LA-NSCLC 根治性放化疗后维持治疗的有效性。PACIFIC研究的成功为III期不可手术切除NSCLC患者带来全新的治疗模式，并且成功延长了生存，改变了临床诊疗实践。PACIFIC研究5年长期随访数据[4]在2021美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上进行了公布。中位随访34.2个月，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位总生存期（OS）分别是47.5个月 vs 29.1个月，度伐利尤单抗可以显著延长中位OS，度伐利尤单抗组和安慰剂组的5年OS率分别是42.9% vs 33.4%，提示40%以上的度伐利尤单抗治疗患者在5年时仍然长期存活。这种模式能够使这部分患者得到生存获益，获得治愈可能，成为今后值得更多探索的新方向。GEMSTONE-301是一项多中心、随机、双盲的III期临床试验[5]，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、局部晚期/不可切除的III期非小细胞肺癌患者中的有效性和安全性。试验结果显示，舒格利单抗作为巩固治疗显著改善盲态独立中心审阅（BICR）评估的PFS，与安慰剂联合化疗相比，舒格利单抗联合化疗将疾病进展或死亡风险降低50%[mPFS: 7.82 vs 4.9 月, HR=0.50 （95% CI: 0.39，0.64），p<0.0001]。免疫治疗在LA-NSCLC维持巩固的成功，比起传统的放化疗，显著改善Ⅲ期肺癌患者的预后，同时也打开了维持巩固治疗的先河。但每例患者都是单独的个体，不同的患者对生物制剂有不同的反应，临床中要结合患者实际情况进行方案的制定，帮助患者更多获益。
参考文献：[1].闫兰芳，武云，局部晚期非小细胞肺癌治疗现状及展望[J]，癌症进展，2021年10月19 （19）[2].中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南（2022）[3].Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survivalwith durvalumab after chemoradiotherapy in stage ⅢNSCLC[J]. N Engl J Med, 2018, 379(24): 2342-2350.[4].David R. Spigel,et al. Five-year survival outcomes withdurvalumab after chemoradiotherapy inunresectable stage llNSCLC: An update from the PACIFIC trial. 2021 ASCO,Abstract8511.[5].Qing Zhou, Ming Chen, Ou Jiang, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 ;23(2):209-219
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