一文解读：PD-L1联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌-咚咚肿瘤科

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一种亚型，属于高级别神经内分泌肿瘤，恶性程度较高，确诊时多为晚期，生存率极低。根据病灶累及范围将SCLC分为局限期和广泛期，约三分之二的SCLC在诊断时已处于广泛期；以铂类为基础的化疗方案可暂时缓解广泛期患者的临床症状，但复发率极高，预后一般较差[1]。随着免疫治疗的兴起，多种免疫药物被广泛用于各类型癌症的治疗，且疗效显著。目前已有多项研究表明免疫治疗对广泛期SCLC患者也有显著疗效，基于两项大型Ⅲ期IMpower133[2]和CASPIAN研究[3-5]，《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南（2022）》将阿替利珠单抗、度伐利尤单抗均作为Ⅰ级优选推荐用于广泛期SCLC患者的一线治疗[6]。本文借此对两项研究进行解读。

IMpower133研究：

阿替利珠单抗联合化疗

IMpower133研究是证实PD-L1联合化疗一线治疗广泛期SCLC获得生存获益的Ⅲ期临床研究。该研究是一项随机双盲、安慰剂对照的全球多中心Ⅲ期研究，纳入403例未经治疗的广泛期SCLC患者，包括经治稳定的脑转移患者。入组患者随机1:1分组，分别给予阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷方案并序贯阿替利珠单抗维持治疗或安慰剂+卡铂联合依托泊苷方案再序贯安慰剂治疗，直至疾病进展或出现不可耐受不良反应或不再临床获益，试验组及对照组化疗方案均为4个周期[2]。

中位随访13.9个月后的研究结果显示[2]，阿替利珠单抗组的中位总生存期（OS）较化疗组显著延长2个月（12.3个月vs 10.3个月，P=0.007），1年OS率也显著高于化疗组（51.7%vs 38.2%）。无进展生存期（PFS）分别为5.2个月和4.3个月(P=0.02)，6个月PFS率和12个月PFS率均高于化疗组（30.9%vs 22.4%；12.6%vs 5.4%）。基于该研究结果，美国食品药物管理局（FDA）于2019年、国家药品监督管理局（NMPA）于2020年先后批准阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷用于广泛期SCLC的一线治疗。2022年CSCO指南依然将此方案作为Ⅰ级治疗推荐[6]。

图1.Impower133研究中OS和PFS获益[2]

CASPIAN研究：

度伐利尤单抗联合化疗

CASPIAN研究是另一项证实PD-L1联合化疗一线治疗广泛期SCLC获得生存获益的Ⅲ期临床研究，其数据首发于2019年世界肺癌大会（WCLC）并同步发表于《柳叶刀杂志》（Lancet）。该研究是一项随机、开放标签、全球多中心的Ⅲ期研究，旨在评估在广泛期SCLC患者一线治疗时，在铂类+依托泊苷化疗的基础上联合度伐利尤单抗能否给患者带来生存获益。该研究共纳入805例初治的广泛期SCLC患者，包括未经治疗的无症状脑转移和经治稳定的脑转移患者。其中，度伐利尤单抗+化疗组方案为度伐利尤单抗1500mg联合依托泊苷+卡铂/顺铂q3w治疗4个周期，序贯度伐利尤单抗1500mg q4w维持治疗，直至疾病进展或毒性不耐受；单纯化疗组方案为依托泊苷+卡铂/顺铂q3w，最多可治疗6个周期[3]。

结果显示[3]，与单纯化疗组相比，度伐利尤单抗联合化疗组的中位OS可达13.0个月，并降低死亡风险27%（HR=0.73，P=0.0047）；两组12个月OS率和18个月OS率分别为54%vs 40%和34%vs 25%。基于此显著获益，FDA于2020年批准度伐利尤单抗联合化疗用于广泛期SCLC患者的一线治疗。

图1.CASPIAN研究中度伐利尤单抗组OS及PFS均显著改善[3]

值得一提的是，CASPIAN研究中国队列中入组123例中国患者（仅限于度伐利尤单抗联合化疗组及单纯化疗组），与单纯化疗组（10.9个月）相比，度伐利尤单抗联合化疗组中位OS达14.4个月（HR=0.65，95%CI 0.41-1.03）[4]。

图2.CASPIAN研究中国队列中度伐利尤单抗组OS获益趋势[4]

2021年CASPIAN研究更新的3年OS结果显示，截止到2021年3月22日，中位随访时间为39.4个月。与化疗组相比，度伐利尤单抗+化疗组降低死亡风险29%（HR=0.71，95%CI 0.60-0.86；P=0.0003）。3年OS率为17.6%vs 5.8%，显示出免疫治疗的“长拖尾效应”，与化疗组相比，长期OS获益优势明显[5]。

基于CASPIAN研究的优秀表现，2021年NMPA批准度伐利尤单抗联合化疗用于广泛期SCLC患者的一线治疗，2022年CSCO指南也将该方案修订为Ⅰ级推荐[6]。

总结：

CASPIAN研究纳入的患者基线特征与IMpower133研究基本一致，但在研究设计方面略有差异。CASPIAN研究中允许未经治疗的无症状脑转移患者入组，化疗方案可选择顺铂或卡铂，化疗后给药间隔q4w；对照组最多可接受长达6个周期的化疗；最终，CASPIAN研究取得显著成果，3年OS率达17.6%，较化疗组提升近3倍以上，长期生存获益显著[5]。IMpower133研究允许纳入经治稳定的脑转移患者，化疗后给药间隔q3w，治疗组可行预防性全脑放疗；化疗方案为卡铂；对照组接受4个周期的化疗；最终OS为12.3个月，1年OS率51.7%[2]。整体而言，在广泛期SCLC一线治疗中，国内共获批两种免疫疗法，随着阿替利珠单抗和度伐利尤单抗在中国的上市，为中国SCLC患者带来更多的优选治疗方案。未来，我们期待越来越多的免疫药物为SCLC患者创造更长的生存获益。

参考文献：

[1]吴伟.免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌中的应用进展[J].中国医学创新,2022,19(04):183-188.

[2]Horn L,Mansfield AS,Szczęsna A,et al.First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2018 Dec 6;379(23):2220-2229.

[3]Paz-Ares L,Dvorkin M,Chen Y,et al.Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer(CASPIAN):a randomised,controlled,open-label,phase 3 trial.Lancet.2019 Nov 23;394(10212):1929-1939.

[4]NCBI-WWW Error Blocked Diagnostic.(n.d.).Retrieved August 26,2022,from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03043872

[5]Paz-Ares L,Chen Y,Reinmuth N,et al.Durvalumab,with or without tremelimumab,plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer:3-year overall survival update from CASPIAN.ESMO Open.2022 Apr;7(2):100408.

[6]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2022[M].北京:人民卫生出版社,2022.

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