免疫强势治疗奥希耐药，肺癌转移、进展均可获益！

一名没有吸烟史的 28 岁女性于 2015 年 10 月 18 日出现 2 周的头痛、心力衰竭和恶心。胸部计算机断层扫描 (CT) 显示右上肺有一个肿块 (3.1 cm × 3.1 cm)，并且纵隔淋巴结肿大（3.1 cm × 3.0 cm）。放射 CT (ECT) 显示左侧第3肋骨和骶骨有高代谢活动，超声显示双侧颈部淋巴结肿大（1.0 cm × 0.9 cm 和 2.5 cm × 1.7 cm）。此外，脑磁共振成像 (MRI) 显示大脑中有几个肿块（最大肿块：3.0 cm × 2.1 cm）。此外，特异性肿瘤标志物癌胚抗原 (CEA) 为 58.06 ng/mL（图 1A）。原发性肺病灶的经支气管活检显示肺腺癌 (LUAD)。

该患者于 2015 年 10 月被诊断为 IV 期右 LUAD，东部肿瘤协作组表现状态 (ECOG PS) 为 2。

肺活检的实时聚合酶链反应 (RT-PCR) 显示EGFR 19del (p.E746_A750del)（图 1A）。

患者于 2015 年 11 月接受了一线埃克替尼加全脑放疗（WBRT）。埃克替尼治疗 9 个月后，观察到原发性右肺病变局部进展。由于疾病进展 (PD)，继发性埃克替尼和 CT 引导下的放射性碘 125 (125I) 种子植入，随后实施至 2017 年 3 月，原发性肺病灶扩大，肝脏和肾上腺出现新转移（图 1B）。患者受益于埃克替尼治疗，实现了 17 个月的无进展生存期 (PFS)。基于血浆的下一代测序（NGS）表明存在新的改变，EGFR T790M，等位基因频率 (AF) 为 17.14%（图 1A）。

2017年4月给予二线奥希替尼，治疗1个月后出现部分缓解（PR），原发性肺和肾上腺病变减少（图1B）。然而，她在奥希替尼治疗 18 个月后出现 PD，原发性肺和转移性脑病灶扩大（图 1B）。同时，基于血浆的 NGS 显示出新的改变cis- EGFR C797S，AF 为 0.61%，血液肿瘤突变负荷 (TMB) 为 5.91 个突变/Mb（图 1A）。具有 0.94% AF 和EGFR的EGFR T790M还检测到 AF 为 2.86% 的 19del。患者及家属拒绝化疗，给予安罗替尼三线治疗，PFS 10个月。

2019年3月，患者接受了PD-1抑制剂（sintilimab）联合铂类双药化疗。治疗反应被评估为PR。在最后一次随访中，从这种四线治疗中获益超过 5 个月。没有导致停药的治疗相关不良事件。

一名 66 岁男性，无吸烟史，表现为胸闷、咯血和背痛。CT 扫描显示右下肺有肿块，并转移至双肺、肝脏、肾上腺、纵隔淋巴结和骨骼。肺部病变活检显示为中度分化腺癌。

他于 2017 年 4 月被诊断为 IV 期右 LUAD，ECOG PS 为 3。RT-PCR、免疫组织化学 (IHC) 染色和肺活检荧光原位杂交 (FISH) 显示EGFR 19del 没有间变性淋巴瘤激酶 ( ALK ) 融合和肝细胞生长因子受体基因（MET）扩增（图2A）。

患者于 2017 年 4 月接受埃克替尼作为一线治疗。对埃克替尼的最佳反应为 PR。埃克替尼治疗 15 个月后，他出现 PD，原发性肺肿瘤增大，CEA 水平高达 335.6 ng/mL（图 2A、2B）。进行了基于血浆的 NGS，结果显示EGFR T790M 的 AF 为 10.8%，EGFR 19del 的 AF 为 43.9%（图 2A）。该患者随后接受了奥希替尼作为二线治疗。在奥希替尼治疗 10 天后，他的 ECOG PS 降至 1，治疗评估为 PR。

他在 2019 年 9 月接受奥希替尼治疗 14 个月后出现 PD（图 2B）。显示 TMB 水平为 5.6 个突变/Mb 的微卫星稳定性 (MSS) 肿瘤。EGFR 19del的存在， AF 为 49.81%。此外，PD-L1 表达为肿瘤阴性 (0%)（图2A )。

该患者于2019年10月接受了PD-1抑制剂（camrelizumab）联合铂类双药化疗作为三线治疗并获得了益处，截至2020年6月，PFS为8个月（图2B）。随后接受camrelizumab联合贝伐单抗和多西他赛作为四线治疗，PD-L1抑制剂durvalumab联合安罗替尼五线治疗后实现了4个月的PFS。

EGFR C797S 是最常见的三级EGFR突变，发生在外显子 20 中，占对二线三代 EGFR-TKI 奥希替尼产生耐药性的病例的 10-26%（通过减弱半胱氨酸残基之间的共价结合EGFR和奥希替尼的第797位）。EGFR C797S的出现促进了第四代EGFR抑制剂的发展。目前，针对C797S的几个第四代EGFR-TKI正在开发中。然而，目前尚未批准完全有效的药物用于治疗携带 C797S 的 NSCLC 患者，因此目前对获得EGFR C797S 的 NSCLC 患者没有标准的护理。

迫切需要为携带EGFR C797S 的患者开发有效的治疗方案。以往的病例报告显示，获得EGFR T790M- cis – C797S的 NSCLC 患者可受益于多种治疗策略，包括奥希替尼联合安罗替尼、奥希替尼联合贝伐单抗和布加替尼，以及西妥昔单抗联合布加替尼。此外，之前的报道还表明，T790M- trans -C797S 患者可能对第一代联合第三代 EGFR-TKI 有反应 。

针对 PD-1/PD-L1 的 ICI 已成为晚期恶性肿瘤管理的支柱，美国国家综合癌症指南推荐免疫治疗、放疗、持续奥希替尼、抗血管生成治疗和化疗作为奥希替尼治疗后疾病进展的 NSCLC 患者的治疗选择。然而，携带 T790M – cis -C797S 的患者是否可以从 ICI 晚期治疗中获益仍不清楚。

在本研究中，两例顺式携带EGFR 19del/T790M/C797S的 NSCLC 患者对 PD-1 抑制剂产生了持久反应。TMB 较低的病例 1 受益于 PD-1 抑制剂（sintilimab）联合化疗的四线治疗，持续时间超过 5 个月。此外，PD-L1 表达阴性的病例 2 以 PD-1 抑制剂（camrelizumab）联合化疗作为三/四线治疗取得了持久反应，持续了 12 个月。

但本研究仅涉及两名患者，以初步探讨 ICI 在获得EGFR T790M- cis – C797S的 NSCLC 患者中的疗效。我们不能匆忙得出结论，携带EGFR T790M-顺式-C797S 的 NSCLC 患者可以从 ICI 作为晚期治疗中获益。因此，需要更多的证据/临床试验来评估PD-1抑制剂治疗携带EGFR T790M- cis – C797S的NSCLC患者的疗效和安全性。

我们的研究表明，对于携带EGFR T790M- cis – C797S的 NSCLC 患者，ICIs 可能是一种有效的治疗选择。有必要进行一项大型、前瞻性、多癌症研究，以调查EGFR C797S的 NSCLC 患者是否可以从 ICI 中受益。

参考资料：

DOI：10.21037/atm-22-2436