肺癌在中国的发病率和死亡率均位于恶性肿瘤中的第1位。同时，由于早期肺癌多无明显症状，临床上多数患者出现症状就诊时已属晚期，晚期肺癌患者整体5年生存率不高。
为进一步规范我国肺癌防治措施、提高肺癌诊疗水平、改善患者预后、为各级临床医师提供专业的循证医学建议，中华医学会肿瘤学分会组织呼吸内科、肿瘤内科、胸外科、放疗科、影像科和病理科专家，结合国际指南和中国国情，整合近年来肺癌病理、基因检测、免疫分子标志物检测和治疗手段等方面的新进展，制定了中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版），旨在为各级临床医师提供肺癌筛查、诊断、病理、治疗和随访等方面的循证医学证据和指导性建议。
第一部分：肺癌的筛查
一、筛查人群的选择
1、推荐肺癌筛查的起始年龄为45岁。
2、肺癌的危险因素
-
吸烟：吸烟可显著增加肺癌的发病风险。起始吸烟年龄越小、每日吸烟量越大、持续时间越长引发肺癌的相对危险度越大。建议吸烟量≥20包年的人群进行肺癌筛查。吸烟与鳞状细胞癌和小细胞肺癌（SCLC）的关系相对更为密切，鳞状细胞癌和SCLC常呈中央型生长，因此，重度吸烟人群可进一步进行荧光支气管镜筛查。同时开展戒烟宣传教育。
-
二手烟或环境油烟吸入史：Meta分析显示，二手烟暴露显著增加肺癌发生风险。炒炸等烹饪方式产生的厨房油烟可导致DNA损伤或癌变，是中国非吸烟女性罹患肺癌的重要危险因素之一。
-
职业致癌物质暴露史：长期接触氡、砷、铍、铬、镉及其化合物等高致癌物质者更易罹患肺癌。石棉暴露可显著增加肺癌的发病风险。另外，二氧化硅和煤烟也是明确的肺癌致癌物。
-
个人肿瘤史：既往罹患其他恶性肿瘤者可能携带异常基因突变，基因突变可增加肺癌的发病风险。
-
直系亲属肺癌家族史：一级亲属被诊断为肺癌的个体患肺癌的风险明显升高。有肺癌家族史的人群可能存在可遗传的肺癌易感位点。
-
慢性肺部疾病史：慢性阻塞性肺疾病、肺结核和肺纤维化等慢性肺部疾病患者肺癌发病率高于健康人群。支气管肺组织的慢性炎症及其在愈合过程中的鳞状上皮化生或增生可能发展成肺癌。
目前全球发布的肺癌筛查指南均推荐采用LDCT用于肺癌筛查。国内外多项研究均显示，与胸部X线比较，LDCT可显著提高肺癌的检出率并降低肺癌相关死亡率，具有较高的灵敏度和特异度。本指南推荐采用LDCT进行肺癌筛查。
对于可疑的气道病变，建议采用支气管镜进一步检查。通过外周血循环肿瘤细胞、肿瘤游离DNA、microRNA等手段进行肺癌筛查的方法仍在探索中。辅助检测手段和LDCT筛查的联合应用可以减少假阳性结果。
建议肺癌筛查的间隔时间为1年，不推荐间隔时间>2年的筛查模式。年度筛查结果正常的，建议每1~2年继续筛查。
-
筛查发现气道病变者建议临床干预，行支气管镜检查，如支气管镜检查结果为阴性，建议进入下年度LDCT筛查；如为阳性，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度高分辨率CT（HRCT）筛查。
-
无肺内非钙化性结节检出（阴性结果），或检出的非实性结节平均直径<8 mm，或实性结节/部分实性结节的实性成分平均直径<5 mm，建议进入下年度LDCT筛查。
-
检出的非实性结节平均直径≥8 mm，或实性结节/部分实性结节的实性成分平均直径≥5 mm，如无法排除恶性结节，建议抗炎治疗或随访后复查HRCT。如结节完全吸收，建议进入下年度LDCT筛查；如结节部分吸收，3个月后复查HRCT；如继续吸收或完全吸收，建议进入下年度LDCT筛查；如无变化或增大，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗。如抗炎治疗或随访后复查HRCT发现结节无吸收，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度HRCT筛查。对于高度怀疑恶性的结节，建议进行临床诊疗。
-
筛查发现新发气道病变者建议临床干预，行支气管镜检查，如支气管镜结果为阴性，建议进入下年度LDCT筛查；如为阳性，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度HRCT筛查。
-
如筛查结果为阴性或上年度检出结节无变化，建议进入下年度LDCT筛查。
-
如上年度检出结节增大或实性成分增多，建议进行临床诊疗。
-
检出新发非钙化结节，如结节平均直径<5 mm，建议6个月后复查HRCT，如结节未增大，建议进入下年度筛查；如增大，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度筛查。如结节平均直径≥5 mm，建议抗炎治疗或随访，3个月后复查HRCT，如结节完全吸收，建议进入下年度筛查；如结节部分吸收，6个月后复查HRCT，如继续吸收或完全吸收，建议进入下年度筛查；如无变化或增大，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗。如抗炎治疗或随访3个月后复查胸部HRCT，发现结节无吸收，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗。
中央型肺癌可表现出相应的临床症状及体征，包括咳嗽、咳痰、咯血、喘鸣、胸闷、气急、胸痛、声音嘶哑、吞咽困难、上腔静脉综合征、膈肌麻痹、胸腔和心包积液、Pancoast综合征等。远处转移可因转移部位不同而出现不同的局部和全身症状。
周围型肺癌早期常无呼吸道症状，随着病情的发展，可出现相应的呼吸道症状或转移相关症状。少数肺癌患者可出现一些少见的并非由肿瘤直接侵犯或转移引起的症状和体征，又称副癌综合征，可出现于肺癌诊断前或诊断后，也可同时出现，常表现为胸部以外的脏器症状，如高钙血症、抗利尿激素分泌异常综合征、异位库欣综合征、神经肌肉功能异常、血液系统异常等。
目前推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCCA）等。肿瘤标志物联合检测可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。
肺癌的诊断通常需要结合影像学和病理学检查。虽然肺癌血清肿瘤标志物的灵敏度和特异度不高，但其升高有时可早于临床症状的出现。因此，检测肺癌相关的肿瘤标志物，有助于辅助诊断和早期鉴别诊断并预测肺癌病理类型。
NSE和ProGRP是诊断SCLC的首选指标。NSE由中枢或外周神经元以及神经外胚层性肿瘤分泌，当组织学结果无法确诊时，NSE可以辅助支持SCLC的诊断；溶血会显著影响NSE检测结果，应在60 min内与红细胞分离检测，防止假性升高。ProGRP作为单个标志物对SCLC诊断的特异度优于其他标志物，且与SCLC分期呈正相关，有助于鉴别SCLC和良性肺部疾病。ProGRP浓度升高也会出现在肾功能不全的患者中，其水平与血清肌酐有关，因此，当ProGRP水平升高而与患者临床症状不相符时，应首先评估患者的血清肌酐水平。
在患者的血清中，CEA、SCCA和CYFRA21-1水平的升高有助于诊断NSCLC。CEA在肺腺癌和大细胞肺癌中升高最为明显，且灵敏度较高。但需注意CEA增高还可见于消化道肿瘤和肺间质纤维化等。联合检测CYFRA21-1和CEA可以提高对肺腺癌诊断的灵敏度和特异度。长期吸烟人群CEA水平可能略高于健康人群。CYFRA21-1也是NSCLC的敏感指标之一，应注意外伤和唾液污染以及在肾功能衰竭的患者中CYFRA21-1可能会出现假性升高。SCCA对鳞状上皮肿瘤如肺鳞状细胞癌有较高的特异度，可以辅助组织学诊断。然而，单一的标志物并不能鉴别SCLC和NSCLC。约10%的NSCLC对神经内分泌标志物中至少1种存在免疫反应。若联合检测NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA和SCCA等指标，可提高鉴别准确率。
组织学分型采用2021年版WHO肺肿瘤组织学分型标准。
(1)鳞状细胞癌：鳞状细胞癌是出现角化和（或）细胞间桥或表达鳞状细胞分化标志的上皮性恶性肿瘤。鳞状细胞癌分为鳞状细胞癌、非特指（包括角化型、非角化型和基底样鳞癌）和淋巴上皮癌。淋巴上皮癌为低分化的鳞状细胞癌伴有数量不等的淋巴细胞、浆细胞浸润，EB病毒常常阳性，需注意与鼻咽癌鉴别。鳞状非典型增生和原位鳞癌为鳞状前体病变。
(2)腺癌：腺癌包括微浸润性腺癌（MIA）、浸润性非黏液腺癌、浸润性黏液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌和肠型腺癌。MIA是指肿瘤以贴壁型成分为主，且浸润成分最大径≤5 mm。MIA肿瘤大小≤30 mm且均无胸膜、支气管、脉管侵犯、肿瘤性坏死以及STAS。肺浸润性非黏液腺癌为形态学或免疫组织化学具有腺样分化的证据。常见亚型包括贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实体型，常为多个亚型混合存在。病理诊断按照各亚型所占比例从高至低依次列出，各种亚型所占比例以5%为增量。直径>30 mm的非黏液型纯贴壁生长的肺腺癌应诊断为贴壁型浸润性非黏液腺癌。早期浸润性非黏液性腺癌分级方案由国际肺癌研究协会（IASLC）病理委员会提出。根据腺癌中占优势的组织学类型以及高级别结构的占比分成3级，1级为高分化，2级为中分化，3级为低分化。高分化为贴壁为主型无高级别成分，或者伴有<20%高级别成分；中分化为腺泡或乳头为主型无高级别成分，或者伴有<20%高级别成分；低分化为任何组织学类型腺癌伴有≥20%的高级别成分。高级别结构包括实体型、微乳头型、筛孔、复杂腺体结构（即融合腺体或单个细胞在促结缔组织增生的间质中浸润）。原位腺癌（AIS）指单纯贴壁生长模式的腺癌，目前，AIS和不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）被归入腺体前驱病变。
(3)腺鳞癌：指含有腺癌和鳞状细胞癌2种成分，每种成分占全部肿瘤占比≥10%。
(4)神经内分泌肿瘤：包括神经内分泌瘤（NETs）和神经内分泌癌（NECs）；其中NETs包括低级别典型类癌（typical carcinoid，TC）、中级别不典型类癌（AC），NECs包括SCLC、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）。复合型SCLC是指SCLC合并NSCLC的任何一种组织学类型。合并大细胞并且大细胞成分占比≥10%时，诊断为复合型SCLC/LCNEC或SCLC/大细胞癌（large cell carcinoma，LCC），合并其他NSCLC无比例要求。复合型LCNEC指LCNEC伴其他NSCLC成分.核分裂及坏死指标是区分4种神经内分泌肿瘤类型的主要病理指标（2A类推荐证据）。Ki-67指数仅在小活检标本中对鉴别高级别、低级别NECs有帮助（2B类推荐证据）.神经内分泌标志物NCAM（CD56）、chromogranin A和synaptophysin仅用于形态学怀疑神经内分泌肿瘤的病例，TC和AC至少表达2种神经内分泌标志物，SCLC和LCNEC至少表达1种神经内分泌标志物。少部分SCLC可以无任何神经内分泌标志物表达。
类癌非特指（carcinoid tumor，NOS）适用于TC和AC不易区分的情况，建议标注核分裂数、有无坏死以及Ki-67指数。类癌非特指主要应用于以下情况：一些小活检或细胞学标本由于组织有限难以区分TC或AC；肺转移性类癌；一些手术标本没有提供肿瘤组织全部切片。
(5)大细胞癌：大细胞癌为一种未分化非小细胞癌，在细胞形态、组织结构、免疫组织化学以及组织化学方面缺乏小细胞癌、鳞癌、腺癌，以及巨细胞癌、梭形细胞癌、多形性癌的特点，是排除性诊断。
(6)肉瘤样癌：肉瘤样癌包括多形性癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤等，多形性癌是包含至少10%梭形或巨细胞成分的NSCLC，或完全为梭形细胞癌或巨细胞癌成分。癌肉瘤是混合肉瘤成分的NSCLC。肺母细胞瘤包含低级别胎儿型腺癌及原始间充质成分的双向分化性肿瘤。
(7)其他上皮源性肿瘤：胸部SMARCA4缺失未分化肿瘤（SMARCA4-UT）是一种高级别恶性肿瘤，主要累及成年人胸部，表现为未分化或横纹肌样表型并伴有SMARCA4缺失。细胞毒性化疗通常对该肿瘤无效。睾丸核蛋白（NUT）癌为一种低分化癌，有15q14的NUTM1基因重排，表达NUT。NUT癌极具侵袭性，大多数化疗方案无效，靶向BRD4的BET小分子抑制剂治疗NUT癌的临床研究正在进行中。其他少见类型请参阅2021年版WHO分类。
(8)转移性肿瘤：肺是全身肿瘤的常见转移部位，应注意除外转移性肿瘤。免疫组织化学有助于鉴别组织来源，如肺（TTF-1和Napsin A）、乳腺（GCDFP15、Mammaglobin和GATA-3）、肾细胞癌（PAX8和RCC）、胃肠道（CDX2和Villin）、前列腺（NKX3.1和前列腺特异性抗原）和间皮（WT-1、Calretinin、D2-40和GATA-3）等（2A类推荐证据）。
对于形态学不明确的肺癌，活检标本使用1个腺癌标志物TTF-1和1个鳞状细胞癌标志物（P40）可以解决绝大部分NSCLC的分型问题。
-
-
当出现神经内分泌形态时，用一组分子标志物证实神经内分泌分化。
-
对于分化差的癌或恶性肿瘤，可行NUT、SMARCA4（BRG-1）和（或）INI-1、SOX-2等免疫组化检测，以除外NUT癌、SMARCA4-UT等少见组织学类型。
-
对于具有明显淋巴细胞浸润的低分化癌或非角化型鳞癌进行EBER原位杂交检测。
对于晚期NSCLC，与驱动基因检测同样重要的是应检测程序性死亡配体（PD-L1）的表达情况（2A类推荐证据）。
除酸处理的标本外，甲醛固定、石蜡包埋标本、细胞块和细胞涂片均适用于分子检测。尽量保留足够组织进行分子检测：标本常规组织学诊断后尽量保留足够组织进行分子生物学检测，根据分子分型指导治疗（1类推荐证据）；晚期NSCLC组织学诊断后需保留足够组织进行分子生物学检测，根据分子分型指导治疗（2A类推荐证据）。
含腺癌成分的NSCLC分子检测说明：含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征（如吸烟史、性别、种族或其他等），应常规行表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排、ROS1重排、BRAF V600E突变、RET重排、MET14外显子跳跃突变、NTRK1/2/3重排的分子生物学检测（1类推荐证据），ⅠB~Ⅲ期术后患者手术病理标本需常规行EGFR突变检测（1类推荐证据）。检测方法应选择经国家官方批准的试剂和平台设备，也可使用获官方批准的二代测序（NGS）检测试剂平台。组织有限和（或）不足以进行分子生物学检测时，可利用血浆游离DNA检测EGFR突变（2A类推荐证据）。
NSCLC推荐必检基因：NSCLC推荐检测必检基因为EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAFV600E和MET14外显子跳跃突变（1类推荐证据），扩展基因为包括MET扩增或过表达、HER2、KRAS、NTRK等（2A类推荐证据）。采用经过验证的NGS平台或RT-PCR多基因联检平台可同时检测全部必检基因和扩展基因；若组织标本不可及，可考虑利用血浆循环肿瘤 DNA（ctDNA）进行检测（2B类推荐证据）。
耐药后基因检测：对于EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药患者，建议二次活组织检查进行继发耐药EGFR T790M检测；对于无法获取组织的患者，可用ctDNA行EGFR T790M检测（2A类推荐证据）。当ctDNA阴性时，仍应建议患者行组织检测以明确EGFR T790M突变状态。
原发肿瘤和转移病灶均适于靶向驱动基因检测（1类推荐证据）。
-
免疫组织化学检测NSCLC的PD-L1表达情况可发现可能对免疫治疗有效的患者。免疫组织化学检测PD-L1有多种克隆号的抗体，对应不同的治疗药物，判定标准需参阅各试剂盒的使用说明，负责诊断的病理医师需通过相应的判读培训（2B类推荐证据）。
-
肿瘤突变负荷（TMB）可能是预测免疫治疗效果的又一标志物。目前，在TMB检测方法及阈值的选择上还无统一的标准（3类推荐证据）。
1、外科手术根治性切除是Ⅰ、Ⅱ期NSCLC的推荐优选局部治疗方式。
2、Ⅲ期NSCLC是一类异质性明显的肿瘤。根据国际肺癌研究学会第8版，Ⅲ期NSCLC分为ⅢA期、ⅢB期、ⅢC期。ⅢC期和绝大部分ⅢB期归类为不可切除的Ⅲ期NSCLC。治疗以根治性同步放化疗为主要治疗模式（1类推荐证据）。ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC的治疗模式分为不可切除和可切除。对于不可切除者，治疗以根治性同步放化疗为主；对于可切除者，治疗模式为以外科为主的综合治疗（2A类推荐证据）。
3、Ⅳ期NSCLC患者的全身治疗建议在明确患者NSCLC病理类型（鳞状细胞癌或非鳞状细胞癌）和驱动基因突变状态并进行美国东部肿瘤协作组功能状态评分的基础上，选择适合患者的全身治疗方案（表3）。
注：R0为完整切除切缘；R1为镜下发现不完整切除切缘；R2为肉眼可见肿瘤残余；高危因素包括如低分化肿瘤（包括神经内分泌肿瘤但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脉管侵犯、脏层胸膜侵犯、气腔内播散（STAS）、姑息性切除。以上因素独立来看不一定为高危指征，在决定辅助化疗时需要纳入整体考量。ⅠB ~Ⅱ期术后发现表皮生长因子受体敏感基因突变的患者，可行奥希替尼辅助靶向治疗。Ⅱ期术后发现EGFR敏感突变的患者，可行埃克替尼辅助靶向治疗。驱动基因阴性的患者PD-L1表达阳性（≥1%）可在铂类为基础的化疗后行阿替利珠辅助治疗
注：T3侵犯为侵犯壁层胸膜（PL3）、胸壁（包括肺上沟瘤）、膈神经、心包壁；T4侵犯包括侵犯横膈、纵隔、心脏、大血管、气管、喉返神经、食管、椎体、隆突；ⅢA期术后发现表皮生长因子受体敏感基因突变的患者，可行奥希替尼、埃克替尼辅助靶向治疗。驱动基因阴性的患者PD-L1表达阳性（≥1%）可在铂类为基础的化疗后行阿替利珠辅助治疗。不可切除类Ⅲ期NSCLC同步放化疗后无疾病进展的患者，可行度伐利尤单抗巩固治疗
注：T3侵犯为侵犯壁层胸膜（PL3）、胸壁（包括肺上沟瘤）、膈神经、心包壁；ⅢA期术后发现表皮生长因子受体敏感基因突变的患者，可行奥希替尼、埃克替尼辅助靶向治疗。驱动基因阴性的患者PD-L1表达阳性（≥1%）可在铂类为基础的化疗后行阿替利珠辅助治疗。不可切除类Ⅲ期NSCLC同步放化疗后无疾病进展的患者，可行度伐利尤单抗巩固治疗
注：PS为功能状态；SRS为立体定向放射外科；WBRT为全脑放疗；SABR为立体定向消融放疗；EGFR为表皮生长因子受体；ALK为间变性淋巴瘤激酶；TKI为酪氨酸激酶抑制剂；PD-L1为程序性死亡配体
复发或进展小细胞肺癌（SCLC）治疗流程图（图12）
一、Ⅰ~Ⅱ期（初始治疗为外科手术±化疗或SBRT治疗后）和可手术切除ⅢA期NSCLC R0切除术后，无临床症状或症状稳定者。
-
前3年：3~6个月随访1次；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）；病史、体格检查、胸部CT±增强扫描。
-
第4、5年：1年随访1次；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）；病史、体格检查、胸部CT±增强扫描。
-
5年以上：1年随访1次；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）；病史、体格检查；低剂量非增强胸部CT（2B类推荐证据）。
二、局部晚期NSCLC（不可手术的ⅢA期和ⅢB期）放化疗后，无临床症状或症状稳定者。
-
无临床症状或症状稳定者：每8~12周随诊1次；病史、体格检查、胸腹部增强CT；参加临床试验者，随访应遵循临床研究方案进行。
-
临床出现新的症状和（或）症状加重者：立即随诊，是否行CT、MRI等检查由临床医师决定（2B类推荐证据）。
-
无临床症状或症状稳定者：每8~12周随诊1次；病史、体格检查、胸腹部增强CT；伴有脑、骨转移者需要复查脑MRI和全身骨扫描；参加临床试验者，随访应遵循临床研究方案进行。
-
临床出现新的症状和（或）症状加重者：立即随诊，是否行CT、MRI检查由临床医师决定（2B类推荐证据）。
引用文献：中华医学杂志, 2022,102(23) : 1706-1740. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220413-00795
X