2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会将在6月3-7日召开，作为全球最负盛名的肿瘤学会议之一，本次会议展示了大量的新进展、新数据。会上，由上海交通大学附属上海市胸科医院韩宝惠教授领衔开展AUTOMAN研究结果将会更新，初步证实双口服TKI——奥希替尼+安罗替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。对此，本文特介绍该研究的最新结果，并邀请韩宝惠教授进行精彩点评。
EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗需求尚未被完全满足，如何更上一层楼？
EGFR突变在中国NSCLC患者中的发生率约为50%，随着EGFR-TKI的出现，这部分患者的生存状况得到极大改善。特别是以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI，给患者带来了长期生存的希望。
FLAURA研究显示，与一代EGFR-TKI相比，奥希替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）达18.9个月，降低疾病进展或死亡风险54%（HR=0.46, 95%CI：0.37-0.57）；而且，奥希替尼是首个且目前唯一*证实有总生存期（OS）获益的EGFR-TKI，中位OS达38.6个月[1]。
同样，奥希替尼在降低中枢神经系统（CNS）转移病灶进展方面也具有显著优势。对于基线伴CNS转移或转移灶未经治疗的患者，奥希替尼能使患者的CNS进展或死亡风险降低52%（CNS mPFS：NR vs. 13.9个月，HR=0.48），并减少新发CNS病灶的发生（奥希替尼 vs 对照组：12% vs. 30%）；且基线有脑转移的患者接受奥希替尼治疗也具有更长的中位PFS（15.2个月 vs. 9.6个月，HR=0.47）[2]。
目前，奥希替尼已成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案，并获得了美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南的一致推荐。
然而，虽然目前EGFR-TKI已经呈现“三代同堂”的局面，治疗选择日益丰富，但EGFRm患者仍存在巨大的未被满足的临床需求，因此，如何进一步改善此类患者的生存获益，仍是当前的焦点问题。
AUTOMAN研究初步结果将亮相2022 ASCO，奥希替尼+安罗替尼或成一线新选择
为了进一步改善EGFR突变晚期NSCLC患者的预后，延长其生存时间，研究者进行了不同联合治疗策略的探索，比如EGFR-TKI联合抗血管生成药物（“A+T”）的治疗模式。既往多项研究如JO25567、NEJ026、ARTEMIS等均证实“A+T”治疗模式可为患者带来PFS获益，但未取得OS获益[3-5]。那么奥希替尼联合安罗替尼的一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效与安全性如何呢？AUTOMAN研究对此进行了初步探索[6]。
AUTOMAN是一项 Ib/IIa 期开放标签研究，纳入EGFR敏感突变阳性的晚期或转移性肺腺癌初治患者，并允许稳定的CNS转移患者入组。患者接受奥希替尼（80mg）联合安罗替尼（8mg、10mg或12mg）治疗。主要终点为使用RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解深度、中位PFS、12个月OS率和安全性。
从2020年11月到2021年6月，共25例患者被纳入研究并开始治疗。中位年龄为59岁（38-77岁），11例（44%）为女性，24例（96%）ECOG PS评分为1分，24例（96%）患者为IV期，6例（24%）患者基线伴CNS转移。
研究结果显示，截至2021年11月23日，18例（72%）患者仍在接受治疗。在23例疗效可评估的患者中，总体ORR为65.2%（95%CI 42.7%-83.6%），DCR为95.7%（95%CI 78.0%-99.9%），中位缓解深度为-40.7%（范围：-70.6%至49.7%）。
安全性方面，在21例（84%）患者中观察到不良事件（AE）。其中最常见的AE为血小板计数减少（56.5%）、促甲状腺激素增加（39.1%）和腹泻（30.4%），未发生预期外的AE。5例（20%）和2例（8.0%）患者分别经历了≥3级AE和严重AE。8例（32%）患者出现了与安罗替尼相关的剂量调整。无致死性AE事件报告。
该研究结果表明，奥希替尼联合安罗替尼作为初治EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗具有良好的抗肿瘤活性和安全性。
韩宝惠教授：奥希替尼联合安罗替尼疗效初显，期待后续PFS结果进一步夯实获益
奥希替尼是三代EGFR-TKI，基于FLAURA研究中PFS和OS双重获益，其已成为EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的标准治疗方案。抗血管生成药物安罗替尼作为⼀种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，目前在国内已经获批用于晚期NSCLC的后线治疗。两款药物的服用方式均为口服给药，便于患者长期用药。
在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，AUTOMAN研究结果首次亮相，并证实了奥希替尼联合安罗替尼的耐受性良好[7]。在2022年ASCO大会上，AUTOMAN研究再次入选，并更新了疗效和安全性数据。这项小样本的探索性研究初步显示，奥希替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC具有良好的疗效，ORR为65.2%，DCR为95.7%，中位缓解深度为-40.7%；该联合方案的总体安全性良好，无新的安全性事件发生。
目前AUTOMAN研究仍在随访中，期待后续PFS结果的公布进一步夯实奥希替尼联合安罗替尼一线治疗的获益，从而让更多EGFR突变晚期NSCLC患者能够实现长期生存。
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会CSCO执行委员
[1].Ramalingam S S, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(1): 41-50.
[2].Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho B C, et al. CNS response to osimertinib versus standard epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in patients with untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(33): 3290-3297.
[3].Yamamoto N, Seto T, Nishio M, et al. Erlotinib plus bevacizumab vs erlotinib monotherapy as first-line treatment for advanced EGFR mutation-positive non-squamous non-small-cell lung cancer: Survival follow-up results of the randomized JO25567 study. Lung Cancer. 2021;151:20-24.
[4].Saito H, Fukuhara T, Furuya N, et al. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026): interim analysis of an open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(5):625-635.
[5].Zhou Q, Xu CR, Cheng Y, et al. Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study. Cancer Cell. 2021;39(9):1279-1291.e3.
[6].B. Han, B. Yan, A. Gu, et al. Phase Ib/IIa study evaluating the safety and clinical activity of osimeritinib combined with anlotinib in EGFRm, treatment-naive advanced NSCLC patients (AUTOMAN).2022 ASCO.
[7].B. Han, B. Yan, A. Gu, et al. AUTOMAN: A phase Ib/IIa study of osimertinib combined with anlotinib in EGFRm, treatment-naive advanced NSCLC patients. 2021 ESMO, 1238P.
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