二代ALK-TKI——为ALK+NSCLC患者带来全面脑保护-咚咚肿瘤科

肺癌，已经成为严重威胁人类健康的恶性肿瘤。在初次确诊罹患非小细胞肺癌（NSCLC）的患者中，约有10%~15%已经发生脑转移，在肺癌的完整病程中，更有高达20%-65%的患者会发生脑转移。尽管在晚期NSCLC患者中，ALK+仅占5%-7%，但有赖于该靶点较高的治疗价值，为ALK+NSCLC患者带来了较为显著的生存获益。使得ALK-TKI成为ALK+NSCLC患者一线治疗的首选方案。

二代ALK-TKI——显著降低

无脑转移NSCLC患者脑转移风险

NSCLC患者一旦出现脑转移，不仅生存时间大大缩短，伴随而来的中枢神经系统相关症状，会使得患者生活质量明显下降。因此，如何降低ALK+NSCLC患者脑转移发生率成为近年来学界研究的热点。针对于尚未发生脑转移的ALK+NSCLC患者，阿来替尼能否进一步降低或延迟脑转移的发生呢？2018年首次亮相的ALEX研究^[1]相关数据给出了答案。

在ALEX研究中，纳入研究的303例患者经1:1随机分组，接受阿来替尼和克唑替尼治疗。在基线期和随后的每8周对所有患者进行脑部影像学检查。研究终点（按亚组分析：有/无基线中枢神经系统转移；有/无既往放疗史）包括无进展生存时间（PFS）、中枢神经系统（CNS）客观缓解率（ORR）、CNS转移进展时间。

图1 研究设计

研究数据显示，在基线无脑转移的ALK+NSCLC患者中，阿来替尼组患者中位无进展生存期（mPFS）达到了38.6个月，远高于克唑替尼组。同时，患者12个月CNS转移发生风险降低86%。上述结果足以证明，阿来替尼能够显著延缓患者脑转移的发生。

图2 ALEX研究PFS数据（基线无脑转移患者）

图3 基线无脑转移患者发生CNS进展情况

二代ALK-TKI——

NSCLC脑转移患者的靶向治疗选择

与此同时，ALEX研究还证实，阿来替尼不仅对基线无脑转移的患者效果显著，对于基线合并脑转移的患者，同样能控制颅内病灶、显著延缓CNS进展。对于临床医生而言，面对脑转移NSCLC患者，一款能够有效穿透血脑屏障进入颅内，长效控制脑转移，改善患者生活质量的药物是非常完美的。

在ALEX研究中，对基线存在CNS转移病灶的ALK+NSCLC患者接受阿来替尼与克唑替尼治疗的疗效与安全性进行了头对头比较。研究终点包括：PFS、CNS ORR和CNS进展时间。研究数据显示，阿来替尼治疗组患者的mPFS高达25.4个月，远超过克唑替尼治疗组的7.4个月。基础研究显示，与一代ALK-TKI相比，阿来替尼可以更好的穿过血脑屏障，在脑脊液中的药物浓度较高，因此临床上对患者颅内病灶的疗效更好。

图4 ALEX研究PFS数据及亚组分析结果（基线脑转移患者）

在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上亮相的ALESIA研究^[2]，是由21个医疗中心共同参与完成的一项随机、多中心、开放标签的大型III期临床研究，旨在头对头比较亚洲人群中阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK+NSCLC患者的疗效与安全性。

研究结果显示，阿来替尼组和克唑替尼组分别随访16.2个月和15.0个月后，克唑替尼治疗组的mPFS为11.1个月，而阿来替尼组中mPFS尚未达到，阿来替尼与克唑替尼相比显著延长了患者的PFS。同时，亚组分析显示，阿来替尼组患者疾病进展或死亡风险降低了89%（HR 0.11，95% CI：0.05-0.28），且在所有亚组中，阿来替尼均为患者带来获益。

图5 ALESIA研究患者PFS情况

图6 ALESIA研究患者亚组分析

在CNS病灶客观缓解率（ORR）（IRC评估）方面，阿来替尼组125名患者中，不论基线是否存在可测量的CNS病灶，ORR与CNS病灶完全缓解率均明显高于克唑替尼治疗组。其中，对于基线存在可测量CNS病灶患者，阿来替尼治疗组ORR更是高达94.1%，显著高于克唑替尼组的28.6%。同时，阿来替尼组的缓解持续时间比克唑替尼组更长（HR 0.22，95% CI 0.12-0.40；p<0.0001)。

图7 ALESIA研究两治疗组患者CNS治疗反应

阿来替尼——

治疗ALK+NSCLC的中国真实世界研究^[3]

在上述两项研究中，阿来替尼依托其较好的血脑屏障穿透效果，在ALK+NSCLC患者的全面脑保护方面展现出较好的疗效与安全性。但现有研究中，依托我国患者的真实世界治疗数据极为缺乏，为探究二代ALK-TKI在我国ALK+NSCLC患者治疗中的疗效与安全性，李峻岭教授领衔开展了基于我国ALK+NSCLC脑转移患者的真实世界研究。

与既往阿来替尼的前瞻性临床研究不同，该项真实世界研究所纳入的65例ALK+NSCLC患者在接受阿来替尼治疗前均已存在基线脑转移，其中也包括经其他ALK抑制剂治疗后出现CNS进展的患者，且未排除存在CNS症状的患者。

研究者将患者分为三个队列：队列1为既往未接受ALK-TKI治疗的患者（n=20）；队列2为一线克唑替尼治疗后颅内病灶进展，伴或不伴颅外病灶进展的患者（n=32）；队列3为其他二代ALK-TKI治疗后仅CNS进展的患者（n=13）。

图8 阿来替尼在三个研究队列中的颅内病灶缓解情况

图9 中枢神经系统相关症状改善情况

该研究结果显示：在基线具有可评估CNS病灶（病灶直径≥1cm）的患者中，队列1颅内总缓解率（ic-ORR）为81.8%，这与先前ALEX研究中81%的CNS ORR保持一致。而在克唑替尼治疗后脑转移以及其他二代TKI治疗后脑转移患者中，阿来替尼亦具有较好的表现。队列2患者ic-ORR为76.5%，队列3患者ic-ORR为42.8%。CNS转移相关症状显著改善的患者比例分别为75%、78.6%和83.3%，且阿来替尼治疗组中，需要使用甘露醇或糖皮质激素以降低颅内压控制脑转移症状的患者的数量明显较少。此外值得注意的是，9例脑膜转移患者颅内疾病控制率高达100%，所有患者CNS转移相关症状均得到明显改善。

相对于脑实质转移，ALK+NSCLC患者发生“脑膜转移”的概率较低但患者预后更差。相关研究证实，脑膜转移患者如果不做治疗，mOS仅4-6周，放疗可以改善脑膜转移患者的症状，但并不延长生存时间。如何有效延长脑膜转移NSCLC患者的生存时间，成为近年来的研究热点。

李峻岭教授领衔开展的该项基于我国患者的真实世界研究，第一次报道了阿来替尼在ALK+NSCLC脑膜转移患者中的疗效。研究结果显示共有9例患者基线存在脑膜转移，其中7例患者确诊时有典型的脑膜转移症状。经阿来替尼治疗后，100%患者脑膜转移症状有显著改善，其中7例（75%）患者东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分改善至少1分。中位随访时间为16.8个月，脑膜转移患者的中枢神经系统转移病灶进展时间（TTP）为408天。

图10 脑膜转移患者经阿来替尼治疗前/后特征

该项真实世界研究，证实了阿来替尼在真实世界脑转移患者中，具有强大的中枢神经活性。不管有症状和无症状的ALK+NSCLC脑实质及脑膜转移患者均能从阿来替尼治疗中获益。

总结

上述研究中，共同探讨了ALK+NSCLC脑转移患者ALK-TKI靶向治疗的药物选择。其中，ALEX研究结果展现了对于基线无脑转移ALK+NSCLC患者，阿来替尼具有降低脑转移发生风险的优秀保护作用，HR达0.14；对于基线有脑转移患者，具有显著控制脑转移的治疗优势，PFS达25.4个月。在ALESIA研究中，阿来替尼对ALK+脑转移肺癌患者则显示出更为明显的疗效与安全性优势。通过上述研究结果，再次验证了阿来替尼具有全面脑保护的效果。为临床ALK+NSCLC患者治疗提供了循证依据。

专家简介

王慧娟主任医师

河南省肿瘤医院

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常委

CSCO患者教育专家委员会常委

CSCO免疫治疗专家委员会常委

国际肺癌研究会（IASLC）会员

中国抗癌协会肺癌专委会委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

河南省抗癌协会青年理事会常务理事

河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会主任委员

中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常委

国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会副主委

主要从事肺癌的基础与临床研究，工作期间发表专业论文60余篇，其中SCI论文20余篇。获得河南省科学技术进步奖，二等奖2项，均为第一完成人，参与河南省医学科学技术进步奖，二等奖1项，河南省医学新技术引进奖，三等奖1项。

参考文献：

[1] S Gadgeel , S Peters , T Mok. Alectinib versus crizotinib in treatment-naive anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) non-small-cell lung cancer: CNS efficacy results from the ALEX study. 2018 Nov 1;29(11):2214-2222.doi: 10.1093/annonc/mdy405.

[2] Zhou CC, Kim SW, Reungwetwattana T, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer(ALESIA): a randomised phase 3 study[J]. Lancet Respir Med, 2019,7(5): 437-446.

[3] Zihua Zou.Puyuan Xing. Xuezhi Hao Intracranial efficacy of alectinib in ALK-positive NSCLC patients with CNS metastases-a multicenter retrospective study. 2022 Jan 18;20(1):12.doi: 10.1186/s12916-021-02207-x.

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