IIIA期非小细胞肺癌术后病理完全缓解，秘诀是……-咚咚肿瘤科

随着肺癌免疫治疗时代开启，患者实现生存获益的同时，治疗模式也逐渐发生转变。其中免疫新辅助治疗逐渐成为潜在可切除肺癌患者的重要治疗模式之一。中南大学湘雅二医院肿瘤中心吴芳教授团队带来一例非小细胞肺癌（NSCLC）免疫新辅助治疗术后达病理完全缓解（pCR）病例。

ⅢA期驱动基因阴性

肺腺癌患者基本情况

40岁男性患者，咳嗽咳痰伴胸痛3月余，于2020年8月25日来院就诊。

患者自诉2020年5月初无明显诱因出现咳嗽咳痰，咳嗽为阵发性叠声咳，夜间为甚，痰为白色粘液痰，量少，不易咳出，偶有痰中带血；伴右侧胸痛明显，咳嗽时加重，无明显缓解因素；无明显发热、盗汗、咯血、头痛头晕、恶心呕吐、腹痛腹泻等症状。患者自起病来、精神食纳睡眠欠佳，体重近3月来下降约3Kg。

患者吸烟20余年，20-30支/天，戒烟1月；无饮酒史。

肺功能检查示：中度通气功能障碍，肺弥散功能正常。

PET-CT示：右肺上叶尖段和前段糖代谢增高团块影，考虑周围型肺癌；右肺门、纵隔（2R、4R）多发糖代谢增高的淋巴结影，考虑淋巴结转移可能性大。

PET-CT影像学资料

右上肺穿刺肺活检示：（右上肺）支持分化较差的腺癌。

免疫组化示：CK（+），CK5/6（-），P40（-），TTF-1（+），NapsinA（+），CK7（+），Syn（-），CD56（-），P63（-），Ki-67（40%+），P53（60%+）。

基因检测示：CDKN2A、CYLD、GRM3、TP53突变；EGFR、ALK、ROS1、MET、HER2、RET、BRAF、KRAS均为阴性。

TMB-L：4.6个突变/Mb；MSS。

PD-L1（免疫组化）示：PD-L1（+），TPS 30%+。

临床诊断：原发性支气管肺癌（右上肺周围性分化较差的腺癌，cT2bN2M0 IIIA期驱动基因阴性，PD-L1 TPS 30%）。

免疫联合化疗新辅助治疗，

术后免疫维持治疗

经胸部肿瘤多学科讨论，建议该患者先行新辅助治疗（免疫联合化疗），再决定手术时机。

2020年9月9日至2020年12月10日行4周期免疫治疗（帕博利珠单抗200 mg，d1）＋TP方案（培美曲塞900 mg d1，卡铂500 mg d1）新辅助治疗。

4周期新辅助治疗后，于2021年1月5日复查PET-CT，达部分缓解（PR）。

治疗前后PET-CT影像学资料

2022年1月15日在全麻下行胸腔镜下右上肺肺癌根治术+胸膜粘连松解+肺修补+喉返神经探查术。

术后病理评估达pCR。（右上肺）2×1×2 cm大的灰白灰褐质硬区。镜下见质硬区为增生的纤维和渗出物，局灶较多淋巴细胞、浆细胞和组织细胞浸润，切片未见癌残留，支气管残端切片未见癌；淋巴结（12枚）均为阴性。

术后，予以患者免疫维持治疗。于2021年2月25日至2022年3月1日进行帕博利珠单抗（200 mg d1 Q3W）治疗。

2022年3月2日，胸部CT评估示患者达完全缓解（CR）。

胸部CT影像学资料

患者治疗经过总结

新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗探索

目前多项荟萃分析显示，辅助化疗及新辅助化疗对Ⅰ-ⅢA期NSCLC患者5年总生存（OS）率提高非常有限，仅达5％左右。

得益于免疫治疗时代的到来，现阶段潜在可切除的肺癌患者辅助免疫治疗也成为了临床实践探索的重点方向。目前，公认的辅助免疫治疗机制包含：激活效应T细胞，杀伤肿瘤微转移灶，降低复发可能性；调节肿瘤手术后的免疫抑制状态。新辅助免疫治疗可以增强针对肿瘤抗原的全身性T细胞应答，缩小肿瘤的同时，增强对微转移肿瘤的检测和杀伤，从而减少术后复发。

既往有多项Ⅱ期临床研究发现，相较于免疫单药新辅助治疗，免疫联合化疗新辅助治疗在pCR率和主要病理缓解（mPR）率层面均有显著提升。

新辅助治疗探索方面，CheckMate-816研究是全球首个肺癌免疫治疗联合化疗新辅助治疗Ⅲ期临床研究，该研究是一项随机、开放标签、多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效和安全性。研究结果显示，术前接受纳武利尤单抗联合化疗组的pCR率达24%，而单用化疗组仅为2.2%。在次要终点方面，纳武利尤单抗+化疗组的mPR率是单用化疗组的4倍（36.9%vs 8.9%）。在接受手术切除的患者中，纳武利尤单抗+化疗组的mPR率显著高于单用化疗组（46.8%vs 12.7%）。

辅助治疗探索方面，IMpower010研究是首个在早期肺癌辅助免疫治疗中获得阳性结果的Ⅲ期临床研究。研究结果显示，对于接受根治性切除术的PD-L1 TC≥1%和所有随机化的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者，辅助化疗后使用阿替利珠单抗相比最佳支持治疗（BSC）可显著改善无病生存期（DFS）。

KEYNOTE-091研究是一项随机、对照临床试验，主要评估帕博利珠单抗vs安慰剂联合或不联合辅助化疗作为手术切除（肺叶切除术或肺切除术）后ⅠB-ⅢA期NSCLC患者辅助疗法的疗效和安全性差异。中期分析结果表明，无论PD-L1表达情况，帕博利珠单抗用于手术切除后ⅠB-ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗，相比安慰剂，均显著改善了患者的DFS。

且现阶段专家共识建议：