罗氏的tiragolumab是首个进入III期的TIGIT抑制剂，备受关注，而今年两项研究的失败，尽管还没有最终更多的细节公布，但股市的下跌已经表现出对靶点前景是否会步入IDO和IL-2全军覆没后尘的担忧。
5月11日，罗氏公布PD-L1+TIGIT联合一线治疗非小细胞肺癌三期临床SKYSCRAPER-01的中期数据研究结果公布，其TIGIT抗体tiragolumab +atezolizumab与atezolizumab单药对比作为一线治疗PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，该研究没有达到其主要终点之一的无进展生存期（PFS）。这是SHYSCRAPER系列试验失败的第二个，在两个月前，tiragolumab+atezolizumab+化疗联合治疗小细胞肺癌SCLC的三期临床SHYSCRAPER-02没有达到主要终点PFS。
Tiragolumab在早期试验中没有针对SCLC人群的试验，而开启NSCLC一线治疗试验的信心主要来自于名为CITYSCAPE的II期试验的成功。这个试验与SKYSCRAPER-01试验人群类似，不一样的主要是纳入人群为TPS≥1%，将TPS 1-49%与≥50%作为分层因素之一。
结果显示，在中位随访时间30.4个月后，在PD-L1高表达人群 (TPS ≥ 50%) 的中，tiragolumab+atezolizumab对比atezolizumab单药将疾病恶化或死亡的风险（PFS）降低了71%（mPFS=16.6 vs. 4.1个月；HR=0.29)；类似的，死亡风险（OS）降低了77%。
CITYSCAPE试验设计
CITYSCAPE试验疗效
虽然PD-L1高表达组人群例数较少，仅58例，但呈现的疗效结果显示联合疗法的潜力。但若将这个试验结果与Atezolizumab单药获批PD-L1高表达NSCLC一线治疗的Impower110试验比较，主要有两点区别，一是Atezolizumab单药在PD-L1高表达人群mPFS，在CITYSCAPE试验中仅有Impower110试验的一半，4.1 vs. 8.2个月；二是两个试验评估PD-L1高表达采用的标准不一致，CITYSCAPE放弃了在Impower研究中使用的是Ventana SP142试剂TC3（肿瘤细胞PD-L1表达≥50% ）或IC3（肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达≥10%）的标准，改为使用与pembrolizumab一样的22C3 TPS≥50%。
尽管Impower110试验中也做过不同试剂检测PD-L1高表达的分析，534例可用SP142试剂与22C3试剂检测PD-L1表达状态人群中，有152例（28.5%）显示两种试剂都有PD-L1高表达，OS在22C3试剂检测PD-L1高表达人群中略好，HR分别为0.6和0.7，但不太了解为何II期换用了与之前其他试验不同的PD-L1检测试剂。
若与另一个双免疫疗法Pembrolizumab+ ipilimumab对比Pembrolizumab用于PD-L1 TPS ≥ 50%（22C3试剂）一线NSCLC治疗的III期试验KEYNOTE-598 试验对比，结果显示pembrolizumab+ipilimumab 的mOS（21.4 vs. 21.9个月）和mPFS（8.2 vs. 8.4个月）均未优于pembrolizumab单药。对比这个试验，CITYSCAPE试验中联合用药组PFS与Pembrolizumab类似。
SKYSCRAPER-01试验目前具体数据没有公布，尽管PFS缺乏统计学意义，但不一定表示转化为OS会失败，只是可能在这个试验中的表现没有之前预期的获益那么显著。
SKYSCRAPER-01试验设计
另外开发得较快的两个TIGIT抑制剂也备受关注，因为都是TIGIT+PD-(L)1的组合用于NSCLC一线治疗的角逐。
默沙东的vibostolimab+Pembrolizumab用于PD-L1阳性（≥1%）的NSCLC一线治疗人群的III期试验KEYVIBE-003已启动，早在2020年的ESMO上也公布这一组合在NSCLC初治人群的结果，结果显示相较于全人群，在PD-L1阳性（TPS≥1%）人群ORR从24%提升至31%，mPFS在TPS≥1%也优于<1%的人群（8.4 vs. 4.1个月），但需要注意的是试验总人群为41个人，其中有TPS表达状态的患者仅25人。
vibostolimab+Pembrolizuma 用于NSCLC初治I期试验疗效结果
另一个就是Arcus和吉利德共同开发的TIGIT抑制剂domvanalimab，最近公布了名为ARC-7的II期试验的进行了第三次中期分析，这个试验纳入PD-L1 TPS≥50% 初治NSCLC患者，并随机进入三个用药组：zimberelimab（PD-1抑制剂）单药，domvanalimab+zimberelimab、domvanalimab+zimberelimab +etrumadenant（腺苷A2a/A2b双重受体拮抗剂）。目前结果两个联用组的ORR和DOR均优于zimberelimab单药组，且自前两次中期分析一来，联合组ORR都在相对于zimberelimab单药组有了更显著的提高。
ARC-7试验设计
这个试验有望在2022年年中完成，并计划在2022年第四季度启动III期试验 STAR-121，以评估domvanalimab+zimbrelimab+化疗与pembrolizumab+化疗在一线NSCLC PD-L1所有患者中的疗效。
TIGIT+PD-(L)1抑制剂联合在无论是SCLC或NSCLC一线治疗的争夺是激烈的，不少都进入了III期试验阶段。现在说TIGIT靶点的失败还为时尚早，罗氏将在今年的ASCO上公布SKYSCRAPER-02的试验结果，成功需要学习，而失败会是更有借鉴意义，毕竟各大国际药企都感受到了开发压力，在GSK以6.25亿美元从iTeos Therapeutics获得EOS-448共同开发机会，吉利德去年11月向 Arcus支付7.5亿美元期权费用以获得包括Domvanalimab在内的开发权，诺华也斥资3亿美元获得百济神州的ociperlimab海外开发权益。国内也有很多正在跟进开发TIGIT抑制剂的公司，百济神州、君实生物、康方生物、信达生物、华海药业、百奥泰等，其他的还有开发TIGIT/PD-(L)1双抗，包括普米斯、泽璟制药等。
目前在临床阶段用于肺癌治疗的TIGIT抑制剂
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