EGFR型NSCLC患者交替用药，中位PFS可达21.3个月！这样高效又不怕耐药的方法你确定不来看看么？

研究背景

表皮生长因子受体 (EGFR) 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 抗癌治疗的关键分子靶点 。临床试验表明，吉非替尼和厄洛替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 可显着提高 EGFR激活突变阳性晚期 NSCLC 患者的生存率。然而，患者通常最终会对这些药物产生耐药性，最常见的原因是EGFR出现继发性 T790M 突变 。

虽然已经开发出第二代和第三代 EGFR-TKI 来克服这种耐药性。尽管这些第二代药物可提高无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) ，但它们无法克服对 EGFR-TKI 的 T790M 依赖性耐药。在 T790M 阳性患者中，与细胞毒性化疗相比，其中一种药物奥希替尼可带来生存益处。然而，相当大比例的EGFR患者突变的 NSCLC 最终对奥希替尼产生耐药性，即使在经历了持久反应之后也是如此。因此，需要新的治疗策略来实现对此类型的NSCLC更有利的反应。

在之前评估了奥希替尼和阿法替尼是否可能以互补的方式发挥作用，尽管在奥希替尼处理的细胞中出现了具有 C797S 突变的耐药克隆，但在阿法替尼处理的细胞中检测到了具有 T790M 突变的耐药克隆。然而，值得注意的是，对于暴露于阿法替尼和奥希替尼组合的细胞，没有明显的抗性克隆，这表明这些 TKI 的组合抑制了 T790M 和 C797S 作为二次突变的出现。基于这些发现，奥希替尼和阿法替尼的组合似乎是一种有前景的治疗EGFR突变 NSCLC 患者的策略，每种药物都以互补的方式发挥功效。然而，鉴于这两种药物同时给药的潜在安全性问题，我们现在进行了一项 2 期临床试验，以评估奥希替尼和阿法替尼交替治疗对先前未治疗的EGFR突变 NSCLC 患者的疗效和安全性。

研究设计

这项前瞻性、单臂 2 期试验 (jRCTs051180009, WJOG10818L) 在西日本肿瘤学组 (WJOG) 的 27 个地点进行，并获得了所有地点的机构审查委员会的批准。该研究的主要目的是评估奥希替尼和阿法替尼交替治疗的疗效，主要终点是所有入组患者的 12 个月PFS概率。次要终点包括 PFS、OS、客观缓解率 (ORR)、安全性、开始细胞毒化疗的时间以及根据EGFR突变类型的疗效。

患者接受 80 mg/天的奥希替尼作为第一个周期，持续 8 周，然后接受 20 mg/天的阿法替尼，持续 8 周作为第二个周期。然后重复相同的序贯治疗直至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回同意。

对于亚组分析，将根据EGFR突变类型作为次要终点、年龄（<75 对 ≥ 75 岁）、吸烟史（从不与以前或当前吸烟者）、ECOG分类的两组之间的 OS 和 PFS 进行比较性能状态（0 对 1）或脑转移（存在或不存在）。

研究结果

截至 2021 年 2 月 28 日的截止日期，有 35 名（76.1%）患者发生事件，包括 1 人死亡。在进行初步分析的中位随访时间为 14.5 个月（范围为 1.8-17.4 个月）后，12 个月的PFS概率为 70.2%（60% CI，63.9–75.6%；95% CI，54.2–81.5%）该研究未达到其主要终点。在第二次数据库锁定时，中位 PFS 为 21.3 个月（95% CI，16.3 个月 – 未达到）（图  A）。24 个月时开始细胞毒性化疗和 OS 的概率为 50.0%（95% CI，34.9-63.3%） 和 80.4% (95% CI, 65.8–89.3%) (图 B)。未达到开始细胞毒性化疗的中位时间和中位 OS。ORR 为 69.6%（95% CI，54.2-82.3%；2 例患者完全缓解，30 例部分缓解，12 例疾病稳定）。

根据EGFR突变类型预先计划的亚组分析显示，26 名外显子 19 缺失患者的 12 个月 PFS 概率为 58.6%（95% CI，36.8-75.2%），中位 PFS 为 23.6 个月（95% CI , 6.3 个月 – 未达到），而 20 名 L858R点突变患者的相应值分别为 84.7%（95% CI，59.7-94.8%）和 20.8 个月（95% CI，14.4 个月 – 未达到）（图  C)。其他患者子集的比较在图D 中，就 PFS 而言，亚组显示研究治疗的疗效未存在明显差异。

对所有 46 名患者进行了安全性分析。所有级别的常见毒性包括腹泻 (73.9%)、痤疮样皮疹 (63.0%) 和甲沟炎(52.2%)。9 名患者因毒性停止研究治疗。在这些人中，5 人患有肺炎，2 人 2 级，3 人 3 级，所有这些病例都在奥希替尼治疗期间发生。其他因毒性而停药的情况是由于 3 级红斑和患者因表现状态恶化和厌食而拒绝治疗，没有观察到与治疗相关的死亡。

研究讨论

该研究是第一个评估奥希替尼和阿法替尼交替治疗对EGFR突变NSCLC患者疗效的临床试验。尽管未达到研究的主要终点，但 21.3 个月的中位PFS表明该治疗策略的疗效有希望。此外，奥希替尼和低剂量阿法替尼的治疗耐受性良好。

几项临床前研究表明，奥希替尼和其他 EGFR-TKI 的组合可最大限度地减少由于EGFR的继发性突变引起的耐药性的发展，在此实施了奥希替尼和阿法替尼的交替给药，以在不影响安全性的情况下提高疗效。本研究中患者的特征不同于之前奥希替尼单药治疗研究中的患者，目前患者年龄较大（中位数为 70 岁和 64 岁），脑转移率较高（28.3% 19.0%）。因此，这些差异可能影响了我们的研究结果。尽管如此，与之前报道的奥希替尼单药治疗的疗效相比，我们研究中 21.3 个月的中位 PFS 是有利的。在目前的试验中，我们还通过分析EGFR突变的NSCLC 患者的ctDNA对伴随突变进行了探索性研究。分析还表明，在接受 EGFR-TKI 治疗的患者中， TP53突变与不利的 PFS（HR 为 1.76，95% CI 为 1.44-2.16）相关. 与这些先前的观察结果一致，我们发现本研究中的 46 名患者中有 22 名（47.8%）同时存在TP53突变。此外，在 46 名研究患者中的 7 名 (15.2%) 中发现了EGFR的复合突变，这也与对 EGFR-TKI 的潜在耐药性有关。尽管此类伴随突变产生的耐药机制尚不完全清楚，但我们目前的结果表明，即使在TP53突变或EGFR复合突变的患者中，研究治疗也是有效的。

在 FLAURA 研究中，在奥希替尼治疗期间，在 L858R 阳性患者中未观察到奥希替尼组的 OS 有显着改善。相比之下，我们在 L858R 阳性患者中检测到奥希替尼和阿法替尼交替治疗的令人鼓舞的 PFS 结果。

考虑到日本患者对阿法替尼的胃肠道和皮肤毒性的担忧，我们根据先前对日本EGFR突变 NSCLC患者的前瞻性研究结果将阿法替尼的初始剂量设定为 20 mg/天。在阿法替尼治疗EGFR的 3 期试验中日本患者的突变阳性 NSCLC 亚组分析显示，≥ 3 级皮疹或腹泻的发生率分别为 20.4% 和 22.2% 。相比之下，在日本患者中，与标准剂量相比，低剂量阿法替尼的耐受性良好且不影响疗效。此外，之前一项奥希替尼治疗初治EGFR突变 NSCLC 的临床试验表明，与非日本患者相比，药物相关性肺炎在日本患者中更为常见。在本研究中，所有级别或 ≥ 3 级的肺炎发病率分别为 10.9% 和 6.5%，前一个值与之前未接受治疗的日本患者使用奥希替尼报告的 12.3% 的发病率一致。鉴于本研究中发生 TKI 相关性肺炎的 5 名患者中有 4 名在这种情况发生后没有获得持久的 EGFR-TKI 治疗，这种肺毒性相对较高的频率可能会影响治疗效果。

总之，目前的研究没有达到其 12 个月 PFS 概率的主要终点。尽管如此，奥希替尼和阿法替尼的交替治疗显示出令人鼓舞的疗效和安全性，中位 PFS 为 21.3 个月，值得进一步研究。