【肺癌】临床常用靶向药物、免疫治疗药物的注意事项（上）

肺癌是我国 30 年来发生率增长最快的恶性肿瘤，20 世纪 70 年代中期开展的我国第一次死因回顾调查资料表明，当时我国肺癌死亡率为 5.47/10 万，在癌症死因中，排在胃 癌、食管癌、肝癌和宫颈癌之后，居第 5 位，占全部癌死亡 的 7.43%。我国第二次死因抽样调查结果显示，20 世纪 90 年代肺癌死亡率已居癌症死因第 3 位，仅次于胃癌和食管癌。 在 21 世纪开展的第三次死因回顾调查则显示肺癌已居癌症死亡原因首位。

2022年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。2016年我国癌症新发病例：406.4万，其中肺癌82.8万，位居第一；2016年我国因癌症死亡总人数：241.4万，因肺癌死亡人数达65.7万，仍居首位！

随着生物技术的快速发展，靶向治疗药物和免疫治疗药物的出现，肺癌的治疗取得了突破性的进展。

下面，医世象盘点了肺癌临床治疗常用的26款靶向药和免疫治疗药物，以供大家了解。

一、吉非替尼（片剂：250mg）

适应证：表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

用药注意事项：

1.用药前必须明确有NMPA批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。

2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。

3.治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。

4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；显示寡进展或中枢神经系统进展患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于广泛进展的患者，建议改换为其他治疗方案。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。

5.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。

6.药物相互作用剂量调整：

（1）CYP3A4强诱导剂：如果未出现重度药物不良反应，吉非替尼日剂量可增加至500mg，中止强效CYP3A4诱导剂给药后7天，重新开始吉非替尼250mg给药。

（2）CYP3A4抑制剂：强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑和伊曲康唑）能降低吉非替尼代谢，增加其血浆浓度。吉非替尼与强效CYP3A4抑制剂合并用药时，应监测不良反应。

※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者，可考虑在驱动基因不明的情况下尽快用药。一旦病情缓解，必须补充进行EGFR突变的组织或血液检测。本条标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂。

二、厄洛替尼（片剂：100mg、150mg）

适应证：EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。

用药注意事项：

1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。

2.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者和21外显子L858R置换突变阳性晚期NSCLC患者，可选择厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗。

3.厄洛替尼单药用于NSCLC的推荐剂量为150mg/d，至少在饭前1小时或饭后2小时服用。

4.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻。应特别注意间质性肺炎、肝功能异常和眼部症状的发生。

5.避免与CYP3A4强抑制剂或强诱导剂联合使用。避免厄洛替尼与能显著且持续升高胃液pH值的药物合用。

6.吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低，建议患者戒烟。

※7.美国FDA批准厄洛替尼与吉西他滨联合用于局部晚期、无法切除或转移性胰腺癌的一线治疗，目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。用法为l00mg，每天一次。

三、埃克替尼（片剂：125mg）

适应证：

1.EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。

2.Ⅱ～ⅢA期伴有EGFR基因敏感突变NSCLC的术后辅助治疗。

用药注意事项：

1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。

2.EGFR基因敏感突变的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者完全肿瘤切除术后推荐埃克替尼辅助治疗。

3.常规剂量是125mg/次，每天三次，对于21外显子L858R置换突变阳性晚期NSCLC患者，可以使用250mg/次，每天三次。

4.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者，可优先选择埃克替尼。

5.不良反应主要为常见的1～2级皮疹和腹泻，应特别关注间质性肺炎的发生。

6.埃克替尼主要通过CYP450系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用，与上述两种代谢酶诱导剂和底物药物合用时应注意潜在的药物相互作用。

四、阿法替尼（片剂：30mg、40mg）

适应证：

1.具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗。

2.含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的NSCLC。

用药注意事项：

1.一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR基因敏感突变。

2.虽然药品说明书显示阿法替尼不需进行基因检测可用于二线治疗含铂化疗期间或化疗后进展的晚期肺鳞状细胞癌患者，但仍然不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者。

3.对于非常见EGFR基因突变患者，优先使用阿法替尼。

4.推荐剂量为40mg，每天一次，可根据患者耐受性进行剂量调整，剂量调整方案见表2。

表2  阿法替尼推荐剂量调整方案

a美国国立癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准4.0版。

b发生腹泻时，应立即使用抗腹泻药物（如洛哌丁胺），并且对于持续腹泻的情况应继续用药直到腹泻停止。

c腹泻＞48小时和/或皮疹＞7天。

d如果患者不能耐受每天20mg，应考虑永久停用本品。

5.对于临床医生评价为耐受性差的患者，可使用30mg作为推荐剂量。

6.阿法替尼不应与食物同服，应当在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用。

7.用药期间必须注意腹泻、皮肤相关不良反应、间质性肺炎等不良事件。

8.如需要使用P-糖蛋白抑制剂，应采用交错剂量给药，尽可能延长与阿法替尼给药的间隔时间。P-糖蛋白抑制剂应在阿法替尼给药后间隔6小时（P-糖蛋白抑制剂每天两次给药）或12小时（P-糖蛋白抑制剂每天一次给药）给药。

9.阿法替尼不通过CYP酶系代谢，体外实验研究显示与CYP抑制剂或诱导剂联用时，对阿法替尼的暴露量无明显影响。

10.本品含有乳糖，患有罕见遗传性半乳糖不耐症、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用此药品。

五、达可替尼（片剂：15mg）

适应证：单药用于EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。

用药注意事项：

1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变阳性的患者。

2.对于21外显子L858R置换突变阳性患者，优先推荐达可替尼。

3.建议患者接受本药物治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。

4.推荐剂量为45mg口服，每天一次，可与食物同服，也可不与食物同服。对于临床医生评价为耐受性差的年老体弱患者，起始剂量可从30mg口服、每天一次开始。

5.每天在大致相同的时间服用本品。如果患者呕吐或漏服一剂，不应追加剂量或补充服用漏服剂量，而应在下一次的服药时间服用规定剂量。

6.达可替尼常见不良反应为腹泻、皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎、皮肤干燥等。应特别关注间质性肺炎的发生。

7.如果出现不良反应，应根据患者的耐受性，以每次减量15mg的方式逐步降低本品的剂量：

（1）首次减量至30mg，每天一次。

（2）第二次减量至15mg，每天一次。如果患者不耐受15mg，每天一次的给药剂量，应该永久停用。

在呼吸系统症状恶化且可能预示间质性肺炎（例如呼吸困难、咳嗽和发热）的患者中暂时停用本品并立即进行间质性肺炎的诊断。如果确诊为任何级别的间质性肺炎，则永久停用本品。

8.不建议对轻中重度肝功能或轻中度肾功能损伤的患者调整剂量。尚未确定重度肾功能损伤患者的本品推荐剂量。

9.服用本品时，避免同时使用质子泵抑制剂。可使用局部作用的抗酸剂或H2受体拮抗剂代替质子泵抑制剂；必须临时服用H2受体拮抗剂的情况下，至少提前6小时或滞后10小时后给予本品。

10.服用本品时，避免同时使用CYP2D6底物，因为CYP2D6底物浓度略微增加可能产生严重的或危及生命的毒性。

六、奥希替尼 （片剂：40mg、80mg）

适应证：

1.用于ⅠB～ⅢA期EGFR基因外显子19缺失或21外显子L858R置换突变的NSCLC患者的术后辅助治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。

2.具有EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。

3.既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

用药注意事项：

1.术后辅助用药或一线用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变阳性的患者。

2.对于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性患者，用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFR-T790M突变。

3.EGFR基因敏感突变的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者完全肿瘤切除术后推荐奥希替尼辅助治疗。

4.EGFR突变阳性的脑转移或脑膜转移患者推荐优先使用奥希替尼。

5.奥希替尼推荐剂量为80mg口服，每天一次，进餐或空腹时服用均可。根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40mg口服，每天一次。

6.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻，需注意心电图QTc间期延长，应特别注意间质性肺炎的发生。

7.避免与CYP3A4强诱导剂、乳腺癌耐药蛋白底物以及P-糖蛋白底物联合使用。

七、阿美替尼 （片剂：55mg）

适应证：既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

用药注意事项：

1.阿美替尼推荐剂量为110mg，每天一次口服，空腹或餐后服用均可，整片吞服，不要咀嚼或压碎。对于无法整片吞咽药物和需经鼻胃管喂饲的患者，可将药片直接溶于不含碳酸盐的饮用水中完全分散后服用。

2.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFR-T790M突变。

3.阿美替尼常见不良反应为皮疹、血肌酸磷酸激酶升高和瘙痒等，腹泻的发生率相对较低。推荐剂量下迄今无间质性肺炎的发生，但仍需在服药期间注意。

4.避免与CYP3A4强诱导剂和强抑制剂联合使用，应慎用乳腺癌耐药蛋白和P-糖蛋白敏感底物的窄治疗窗药物。避免与升高血肌酸磷酸激酶的药物（如他汀类药物）联合使用。

八、伏美替尼 （片剂，40mg）

适应证：既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

用药注意事项：

1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFR-T790M突变。

2.推荐剂量为80mg，每天一次空腹口服。

3.伏美替尼常见不良反应为丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、心电图QTc间期延长。需警惕间质性肺炎的发生。

4.避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂联合使用。

九、克唑替尼（胶囊：200mg、250mg）

适应证：

1.间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

2.ROS1阳性的晚期NSCLC患者的治疗。

用药注意事项：

1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到的ROS1阳性或者ALK阳性。

2.用药期间必须注意常见的肝功能异常和视觉异常，在治疗开始的最初两个月应每周检测一次，之后每月检测一次患者的肝功能，肝损伤患者应谨慎使用克唑替尼进行治疗。

3.推荐剂量为250mg口服，每天两次，与食物同服或不同服。如果出现CTCAE（4.0版）3级或4级的不良事件，需按以下方法减少剂量：

（1）第一次减少剂量：口服，200mg，每天两次。

（2）第二次减少剂量：口服，250mg，每天一次；如果每天一次口服250mg克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服。

4.应避免合并使用CYP3A强抑制剂或CYP3A强诱导剂，如果无法避免合并使用CYP3A强抑制剂，应减少克唑替尼的剂量。应谨慎与中度CYP3A抑制剂合并用药。克唑替尼胶囊可延长QTc间期，避免合并使用可延长QTc间期的药物。克唑替尼胶囊可引起心动过缓，避免合并使用可引起心动过缓的药物。

※5.基于Profile1001研究结果和2021版NCCN指南，克唑替尼适用于cMET14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者。

十、阿来替尼 （胶囊：150mg）

适应证：ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

用药注意事项：

1.患者用药前必须获得经国家药品监督管理局批准的检测方法证实的ALK阳性结果。

2.建议患者接受本药物治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。

3.推荐剂量为600mg，每天两次，随餐口服。如出现不良事件，应根据患者耐受性，以每次减量150mg的方式逐步降低本品的剂量：

（1）首次减量：450mg，每天两次。

（2）第二次减量：300mg，每天两次；如果患者不能耐受300mg每天两次的给药剂量，应该永久停用。

4.基线时应监测肝功能，包括ALT、AST和总胆红素，在最初治疗的3个月内每两周监测一次，之后定期进行监测。

5.建议患者报告任何原因不明的肌痛、触痛或虚弱，评估肌酸磷酸激酶水平，在第一个月治疗期间每两周评估一次，随后在临床上根据患者报告的症状按需进行评估。

6.确诊患有间质性肺炎/非感染性肺炎的患者应立即中断本品治疗，如果没有发现其他间质性肺炎/非感染性肺炎的潜在病因，则应永久停药。

7.在服用阿来替尼时及治疗停止后至少7天内，应建议患者避免长时间阳光暴晒。此外，应建议患者使用防紫外线A（UVA）/紫外线B（UVB）的广谱防晒霜和润唇膏（SPF≥50），防止可能的晒伤。

8.应根据临床指征监测心率和血压。如果发生无症状心动过缓，则无需调整剂量；如果患者发生症状性心动过缓或危及生命的事件，应对合并用药中已知引发心动过缓的药物（如降压药）进行评估，并依据说明书调整剂量。

9.当阿来替尼与治疗指数狭窄的P-糖蛋白或乳腺癌耐药蛋白底物（如地高辛、达比加群、甲氨蝶呤）合并用药时，建议进行适当的监测。

10.阿来替尼与CYP3A诱导剂或抑制剂合并用药时无需调整剂量。

十一、塞瑞替尼（胶囊：150mg）

适应证：ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

用药注意事项：

1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的间变性淋巴瘤激酶检测方法检测到的ALK阳性。

2.本品的推荐剂量为每天一次，450mg/次，每天在同一时间口服给药，药物应与食物同时服用。根据患者个体的安全性或耐受性，在治疗过程中可能需要暂时中断使用本品或下调剂量，应以150mg的下调幅度逐渐减少本品的日剂量。应注意早期识别药物不良反应并及早给予标准的支持性治疗措施。对于无法耐受每天随餐服用150mg剂量的患者，应停用本品。

3.用药期间须注意胃肠道不良反应、肝毒性、间质性肺炎/非感染性肺炎、心律失常、高血糖等不良反应。

4.本品治疗期间应避免联合使用强效CYP3A抑制剂。如果必须同时使用强效CYP3A抑制剂（包括但不限于利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、奈法唑酮）无法避免，则应将塞瑞替尼的剂量减少约三分之一，并近似为150mg剂量规格的倍数。当停止给予CYP3A抑制剂后，恢复使用强CYP3A抑制剂之前的给药剂量。

5.体外研究数据显示，本品是外排型转运蛋白P-糖蛋白的底物。如果本品与抑制P-糖蛋白的药物联合使用，可能导致本品浓度升高。联合使用P-糖蛋白抑制剂时应谨慎，并小心监测不良反应。

※6.基于一项发表于JCO的Ⅱ期临床研究（NCT01964157），在经化疗治疗后的ROS1重排的NSCLC患者可选择塞瑞替尼进行治疗。

十二、恩沙替尼 （硬胶囊剂：25mg、100mg）

适应证：用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

用药注意事项：

1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的间变性淋巴瘤激酶检测方法检测到的ALK阳性。

2.推荐剂量为每天一次，每次225mg，每天在同一时间口服给药，空腹或与食物同服。如果漏服1次，且距下次服药时间间隔12小时以上，患者应补服漏服的剂量。若治疗期间发生呕吐，患者不应服用额外剂量，但应继续服用下次计划剂量。

3.若本品应用中出现3～4级不良反应，需要调整剂量可参考如下原则：本品起始剂量为225mg，每天一次；首次减量调整为200mg，每天一次；若仍不能耐受，再一次减量调整为150mg，每天一次；150mg每天一次仍无法耐受，应停用本品。

4.用药期间主要不良反应为一过性药疹，主要表现为1～2级皮疹和瘙痒症，患者发生皮疹中位持续时间为21.5天。除皮疹外常见不良反应为1～2级ALT/AST升高，以及1～2级胃肠道不适。

5.避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂联合使用。

十三、贝伐珠单抗 （注射液：100mg（4ml）/瓶）

适应证：贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞NSCLC患者的一线治疗。

用药注意事项：

1.贝伐珠单抗不适用于晚期肺鳞状细胞癌的治疗。

2.有严重出血或者近期曾有咯血、肿瘤侵犯大血管的患者不应接受贝伐珠单抗治疗。

3.贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药维持治疗或与可用于维持治疗的化疗药物如培美曲塞联合维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

4.贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg，每3周给药一次。也可以使用7.5mg/kg，每3周给药一次。

5.出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：

（1）严重胃肠道不良反应（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），内脏瘘形成。

（2）需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症。

（3）重度出血（例如需要干预治疗）。

（4）重度动脉血栓事件。

（5）危及生命（4级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞。

（6）高血压危象或高血压脑病。

（7）可逆性后部脑病综合征。

（8）肾病综合征。

6.如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：

（1）择期手术前4～6周，手术后至少28天及伤口完全恢复之前。

（2）药物控制不良的重度高血压。

（3）中度到重度的蛋白尿需要进一步评估。

（4）重度输液反应。

※7.在欧盟，贝伐珠单抗联合厄洛替尼获批用于EGFR基因具有敏感突变的、不可手术切除的晚期、转移性或复发性非鳞状NSCLC患者的一线治疗，目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。