国产ADC荣登JAMA，疾病控制率达100%！王者DS8201能否坐稳宝座？

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的一种类型，约占肺癌的80%-85%。中国患者NSCLC的EGFR突变率高达60.0%，针对晚期EGFR突变NSCLC患者，一线或二线标准治疗仍以EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为主，但是EGFR-TKI治疗耐药是NSCLC治疗失败导致肿瘤复发和疾病进展的主要原因。而针对驱动基因突变阴性的NSCLC患者，目前含铂双药化疗、免疫单药及二者的联合方案（联合或不联合贝伐珠单抗）是一线标准治疗，但二线治疗选择及疗效均非常有限。因此，如何进一步改善EGFR突变及驱动基因突变阴性NSCLC患者的生存获益是目前临床面临的重要挑战。

新一代抗体药物偶联物（ADC），常被比作“魔法子弹”。从现有上市产品来看，把它称为“靶向化疗”或许更为形象。它相当于给传统化疗药安上了瞄准镜，实现对肿瘤的精准靶向打击。现阶段ADC主要围绕HER-2，BCMA，EGFR，CD家族等相对成熟的靶点进行开发。到目前为止，全球共上市的14款ADC，7款用于治疗实体瘤，涉及到的靶点有EGFR，HER-2，Nectin-4，TROP-2和TF。但目前尚无获批肺癌适应症的ADC。

5月5日，国际顶级医学期刊《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA Oncology）发表了乐普生物MRG003的一项研究结果。本次发表的是一项由中山大学肿瘤防治中心主任、院长徐瑞华教授牵头的1期非随机临床研究。研究显示：MRG003治疗晚期实体瘤患者具有可控的安全性，并且表现出了对EGFR阳性晚期头颈部鳞状细胞癌和鼻咽癌的良好抗肿瘤活性。

MRG003是乐普生物开发的一款处于临床试验阶段的靶向EGFR的抗体偶联药物（ADC）。一项在EGFR阳性晚期NSCLC患者中评估MRG003有效性和安全性的Ⅱ期临床试验中，NSCLC队列入组的3例患者（包括EGFR突变和驱动基因突变阴性），既往经EGFR-TKI或化疗治疗长达一年之余，疾病进展（PD），后续接受MRG003治疗仅2次（6周），靶病灶直径总和均缩小50%以上，达部分缓解（PR），显示出令人鼓舞的治疗活性。

本次在《美国医学会杂志-肿瘤学》上发表的是在晚期实体瘤患者中开展的一项非随机、开放标签、单臂、1期多中心研究，试验分为1a期剂量递增和1b期剂量扩展两部分。接受标准治疗失败或者无法接受标准治疗的晚期或转移性实体瘤患者在未进行EGFR预筛选的情况下被纳入1a期队列。1b期队列招募的是EGFR阳性的难治性晚期头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌和结直肠癌患者。

截止至2021年3月29日，共22名患者参加了1a期试验，39名患者参加了1b期试验。研究确定的推荐剂量为2.5 mg/kg。研究结果显示：在1a期研究中，1名患者实现了部分缓解，5名患者实现了疾病稳定；在1b期研究中，8名患者实现了确认的部分缓解，12名患者实现了疾病稳定，头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌和结直肠癌患者的客观缓解率（ORR）分别为40%、44%和0%，疾病控制率（DCR）分别为100%、89%和25%。

安全性方面，研究中89%的不良事件与MRG003治疗相关，大多数为1-2级。19名患者（31%) 报告了3级或更高级别的治疗相关不良事件，包括低钠血症、白细胞减少、中性粒细胞减少、天冬氨酸氨基转移酶水平升高和发热性中性粒细胞减少。

Trastuzumab deruxtecan（DS8201）是由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物 (ADC)。DS8201由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。3月28日，阿斯利康香港总经理和第一三共香港总经理联合向香港医疗机构和专科医生发出信函，告称ENHERTU®  (trastuzumab deruxtecan，简称T-DXd、又称DS8201）在我国香港获得正式批准，用于不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌治疗。这意味着，香港市场已基本完成包装过渡和转换，也意味着适用的中国患者更加便利可及。

2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。

DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。

2020SABCS大会上公布的数据显示，截止2020年6月8日的数据，中位随访20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月；mPFS为19.4 个月（95％CI，14.1 mo-NE）；确认的ORR为61.4％（12个CR），DCR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）;

12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6 个月（估计为35％的成熟度）。

DS8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访，仅报告了3例新的DS8201相关性间质性肺病（ILD）。

2022年1月17日，FDA优先审查DS8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。

此次认定是基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。

共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201（n = 261）或每 3 周 3.6 mg/kg 的 T-DM1（n = 263）。他们根据激素受体状态、既往用帕妥珠单抗 (Perjeta) 治疗和内脏疾病史进行分层。该试验的主要终点是每个 BICR 的 PFS，一个关键的次要终点是总生存期 (OS)。其他次要终点包括每个 BICR 和研究者的客观缓解率 (ORR)、BICR 评估的缓解持续时间、研究者评估的 PFS 和安全性。

DS8201的中位随访时间为 16.2 个月，T-DM1 的中位随访时间为 15.3 个月。在所有治疗组中，参与者的中位年龄为 54.3 岁，99.6% 是女性，大多数来自亚洲，并且每个免疫组织化学的 HER2 状态为 3+。此外，研究组 59.0% 和对照组 66.5% 的 ECOG 体能状态为 0，分别有 50.2% 和 51.0% 的患者激素受体呈阳性。DS8201 组23.8% 的患者有脑转移，而 T-DM1 组的患者为 19.8%；分别有 70.5% 和 70.3% 有内脏疾病。

在 2021 年 ESMO 大会期间提交的试验数据显示，研究者评估的DS8201的PFS为 25.1 个月（95% CI，22.1–NE），而 T-DM1 为 7.2 个月（95% CI，6.8-8.3）（HR，0.27）；研究组或对照组均未达到中位 OS（HR，0.56；95% CI，0.36-0.86；P = .007172）。DS8201对比TDM1降低HER2阳性转移性乳腺癌患者进展或死亡风险72% ！（95% CI，0.20-0.35；P = 6.5 x 10 -24）

此外，DS8201确认的ORR为 79.7%（95% CI，74.3%-84.4%），而 T-DM1 为 34.2%（95% CI，28.5%-40.3%）（P < .0001）。在对DS8201有反应的患者中，16.1% 达到完全反应，63.6% 达到部分反应，16.9% 病情稳定，1.1% 出现疾病进展。调查组和对照组的疾病控制率分别为 96.6% 和 76.8%。

2021年1月，FDA批准阿斯利康/第一三共联合开发的DS8201扩展适用范围，用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。获批是基于开放、随机、II期DESTINY-Gastric01研究，评估了DS-8201对HER2阳性晚期胃癌患者的疗效。纳入接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受DS-8201（6.4mg/kg，q3w）或化疗。

结果显示：DS-8201 组和化疗组ORR分别为51% vs 14%，CR为9% vs 0%，PR为42% vs 14%。确定的ORR为43% vs12%，确定的CR为8% vs 0%；

mOS：12.5 vs 8.4个月[HR：0.59,95%CI，0.39~0.88，P=0.01]，降低了41%的死亡风险；

安全性：最常见的3级及以上不良反应包括中性粒细胞计数下降(51% vs 24%)、贫血(38% vs 23%)、白细胞计数下降(21% vs 11%)和食欲下降(17% vs 13%)。DS-8201组共12例(10%)患者出现与药物相关的肺间质病变或肺炎。

总的来说，在HER阳性、晚期胃或胃食管交界癌患者中，DS-8201的客观反应率明显高于常规化疗，总生存期较常规化疗更长。同时，DS-8201的疗效也远远超过了现今晚期胃癌的标准三线治疗手段，靶向药物如阿帕替尼，其疾病控制率（DCR）达到42%，但ORR 仅为2.8%，OS为 6.5个月；免疫药物如纳武利尤单抗，其ORR为12.5%，中位OS 为5.3月，但2年生存率可达到10.6%。相比较而言，DS-8201无论在ORR和OS上均优于现有的标准治疗。

DS-8201在全癌种布局，在乳腺、肺癌、胃癌、直肠癌四大癌种均取得优异的成绩，尽显神药本色。目前已经拿下乳腺癌、胃癌两大癌种的适应症，并在香港正式获批，如有需要对接香港医疗机构的患者及其家属可以联系找药宝典客服进行对接（vx:zhaoyaobaodian007）。

DS-8201已经走在了ADC的前沿，但是热门赛道从不缺乏竞争者。如ARX-788（Ambrx，III期），DP-303c（CSPC，II期），MRG-002（上海美雅珂，II期），SHR-A1811（江苏恒瑞，II期），SYD-985 （Byondis，III期），DX126-262（杭州多禧生物，II期）和BDC-1001（BoltBiotherapeutics，II期）都是HER2 ADC赛道上的竞争者。尤其是荣昌生物的维迪西妥单抗已经抢先DS8201，率先在国内上市拿下胃癌适应症，又在尿路上皮癌做出突出的临床疗效。今后孰能称霸ADC，成为龙头一哥？现在下结论还未时尚早。