中国国家药监局（NMPA）公示显示，洛拉替尼（lorlatinib）片于4月29日在中国获批，用于治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。刚刚结束的2022年美国癌症研究学会（AACR）大会重磅更新了洛拉替尼Ⅲ期临床试验CROWN研究超36个月的随访数据[2]，洛拉替尼超过三年的一线无进展生存期（PFS）及较高的颅内（IC）活性得到国内外广泛关注。
本文将详解CROWN研究主要结果，带您领略洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的风采，并邀请到哈尔滨医科大学附属肿瘤医院陈公琰教授进行点评。
CROWN研究（NCT03052608）是一项国际、进行中的、随机、Ⅲ期研究，2017年5月至2019年2月期间，共计296例既往未经治疗的晚期ALK阳性 NSCLC患者被纳入其中。全部患者按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼（100mg，QD；n=149）或克唑替尼治疗（250mg，BID；n=147），分层因素包括中枢神经系统（CNS）转移情况及种族。CROWN研究的主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS；次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS、以及客观缓解（OR）、颅内（IC）-OR、至颅内进展时间（IC-TTP）、缓解持续时间（DOR）、IC-DOR（全部经BICR）、安全性（图1）。并且，早在随访至18.3个月时，洛拉替尼就展现出一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的显著PFS获益和较高的IC疗效优势。[1]
本次数据更新至CROWN研究随访至36.7个月，洛拉替尼一线治疗结果中的三大亮点不容错过！[2,3]
亮点1：CROWN研究PFS超三年，洛拉替尼展现ALK一线治疗硬实力
本次数据随访截止至2021年9月20日，针对洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组的PFS随访分别持续了36.7个月 vs. 29.3个月。此时，尽管洛拉替尼组的中位PFS尚未达到，但显著长于克唑替尼组，两组患者经BICR评估的中位PFS分别为：NR（95% CI, NR-NR) vs. 9.3个月（95% CI, 7.6-11.1)；与克唑替尼组相比，洛拉替尼组患者的疾病进展或死亡风险显著下降了73%（HR=0.27；95% CI，0.18-0.39）（图2A）。这一结果与研究者评估的PFS相一致，两组分别为NR（95% CI，NR-NR) vs. 9.1个月（95% CI，7.4-10.9个月)（HR=0.19；95% CI，0.131-0.274）。
与此同时，无论患者基线伴（图2B）或未伴（图2C）脑转移（BMs），洛拉替尼组均观察到比克唑替尼组更优的PFS获益。值得注意的是，与克唑替尼相比，洛拉替尼在BMs患者中的优势或更为显著，患者疾病进展风险显著下降了79%；在无BMs患者中，这一比例为71%。
亮点2：洛拉替尼强效抑制颅内病灶，预防颅内疾病进展
ORR达83.3%，CR率超72%！洛拉替尼无惧基线脑转！
CROWN研究中，洛拉替尼组分别有37例vs. 112例患者伴 vs. 未伴BMs；这一比例与克唑替尼组高度吻合（克唑替尼组分别为37例 vs. 108例）。无论患者基线伴或未伴BMs，与克唑替尼相比，洛拉替尼均显著改善了患者的OR、IC-OR、DOR、IC-DOR。而对于基线存在≥1个可测量BMs灶的患者，洛拉替尼更是实力碾压克唑替尼，二者经BICR评估的IC客观缓解率（ORR）分别为83.3% vs. 23.3%；完全缓解（CR）率分别为72.2% vs. 7.7%（表1）。
表1. CROWN研究中经BICR评估的颅内缓解情况
超99%基线未伴脑转患者实现无IC进展，洛拉替尼展现“脑保护”软实力
经BICR评估，洛拉替尼治疗意向治疗人群（ITT，图3A）以及伴[图3B，HR=0.10（95% CI, 0.037-0.268）]或未伴[图3C，HR=0.02（95% CI, 0.002-0.14）]BMs患者的IC-TTP均优于克唑替尼。基线伴BMs亚组患者经洛拉替尼治疗后，仅有8/37例出现IC进展；反观基线未伴BMs亚组患者，仅1/112例出现IC进展，比例不足1%，这进一步表明洛拉替尼对于ALK阳性 NSCLC患者的脑部具有保护作用，能够预防脑转移的发生。
亮点3：安全性良好，洛拉替尼一线治疗助力ALK阳性NSCLC患者长期高质量生存
洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组的整体不良事件（AEs）发生率相似（100% vs 98.6%）。虽然全因3-4级AEs发生率洛拉替尼组略高于克唑替尼组，分别为75.8% vs. 57.0%；但洛拉替尼组和克唑替尼组因AEs导致永久停药的比例十分接近，分别为7.4% vs. 9.9%（表2）。
在长期随访过程中，洛拉替尼组并未出现新的安全性信号，其3/4级AEs主要为血脂水平改变，如高胆固醇血症和高甘油三酯血症；仅20.8%患者发生治疗相关认知影响，且多数（27/31例）为1/2级，此外常见AE还包括水肿，体重增加，周围神经病变等，未观察到4级事件（图4）。
图4. CROWN研究中发生率≥20%的任何级别AEs发生情况
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自期中分析后，Ⅲ期CROWN研究又经历了额外约18个月的随访，结果显示，与克唑替尼相比，洛拉替尼治疗ALK阳性NSCLC持续显示出更优的整体及IC疗效。
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与克唑替尼相比，洛拉替尼经BICR评估的PFS更长；洛拉替尼组3年PFS率为63.5%，对比克唑替尼组的18.9%，提高了3倍以上。
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与克唑替尼相比，洛拉替尼在基线伴或未伴BMs患者中均观察到疗效获益。
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洛拉替尼组基线未伴BMs的112例患者中，仅1例患者出现IC进展，这表明洛拉替尼具有预防BMs发生的作用。
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CROWN的最新长期数据证实，洛拉替尼治疗初治ALK阳性 NSCLC患者的疗效优于克唑替尼，并支持洛拉替尼用于基线伴或未伴BMs的ALK阳性 NSCLC患者。
陈公琰教授：“洛拉替尼是能够跨越血脑屏障的三代ALK-TKI，拥有比二代ALK-TKI更高的活性和更广泛的ALK耐药突变谱。早在CROWN研究随访至18.3个月时，与克唑替尼相比，洛拉替尼便展现出对于ALK阳性晚期NSCLC的治疗优势。本次AACR公布的数据随访至36.7个月，洛拉替尼的疗效优势被再度刷新！
至本次随访截止时，洛拉替尼组的中位PFS仍未达到，PFS曲线未见下行态势，且未发生疾病进展或死亡的患者比例超过60%。从统计学角度推测，中位CROWN研究的中位PFS有望进一步延长至50-60个月。此外，洛拉替尼对基线存在脑转移的患者获益显著，IC-CR高达72.2%，而对于基线未发生脑转移的这部分患者，研究中仅不足1%的患者出现IC进展，提示我们对于这部分患者应用洛拉替尼可以很好的预防脑转移的发生，再次印证了其较强的血脑屏障渗透力。与此同时，洛拉替尼的安全性情况良好，长期随访无新的安全性信号出现，对于常见的AE，通过洛拉替尼剂量调整和相应药物治疗，AE是可控的。
对于ALK阳性晚期NSCLC患者，尤其是基线伴BMs的患者，考虑到兼顾全身及IC疗效、安全性，洛拉替尼有望成为一线治疗的优选方案。我非常高兴洛拉替尼能够在中国获批上市，相信随着洛拉替尼在中国的获批上市，更多ALK阳性晚期NSCLC患者将获得更大化临床获益，也期待洛拉替尼能够进一步改变ALK阳性NSCLC靶向治疗的一线格局。”
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会副主任委员
中国肿瘤临床协作专业委员会小细胞肺癌专委会副主任委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会肺癌组专家
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常委
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会常委
中国临床肿瘤学会理事会理事
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国肿瘤临床协作专业委员会(CSCO) 执行委员
黑龙江省医学会肺癌分会主任委员
黑龙江省医学会呼吸肿瘤联盟主席
黑龙江省抗癌协会理事
黑龙江省抗癌协会肺癌专业委员会前主任委员
黑龙江省医学会肿瘤营养代谢与治疗分会名誉主任委员
中国胸部肿瘤协作组织(C-TONG) 成员
世界肺癌组织协会(IASLC) 会员
国际肺癌研究协会 会员
美国肿瘤临床学会(ASCO) 会员
[1]Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(21):2018-2029.
[2].Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR2022, Abstract #CT223.
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