EGFR、KRAS双突变NSCLC怎么办？化免联合+抗血管来解救，延长生存17个月！

肺癌是一种在全球范围内发病率和死亡率都很高的疾病，且大多数患者诊断出来已经晚期。近年来，随著分子组织检测技术的不断进步，虽然靶向治疗发展越来越迅猛。然而，一些对EGFR突变型的 NSCLC 患者来说，对EGFR-TKI 没有反应或早期耐药也是面临的一大难题。

TKI常见的耐药机制有很多，比如EGFR T790M突变、MET和HER2激活等旁路激活、BRAF和PI3K等下游通路，以及 NSCLC 转化为小细胞肺癌等组织学交换，都是潜在的耐药机制 。

免疫治疗是肺癌患者的另一种有效治疗选择，化疗、放疗和免疫治疗相结合可以有效提高各种治疗的效率和临床预后。研究试验表明，帕博丽珠单抗或纳武利尤单抗联合治疗可显著改善患者预后。但令人遗憾的是，免疫疗法在EGFR敏感突变患者中的疗效有限，尤其是患有EGFR和KRAS双突变，究竟患者更适合靶向治疗还是化疗，目前还存在争议。今天，我们在本案例中，小编与您分享一例携带 EGFR L858R 和 KRAS G12D 双突变的NSCLC患者，且患者具有高肿瘤突变负荷值和阳性 PD-L1 表达。

2019年10月，一名男性患者被诊断为NSCLC和浸润性肺腺癌，肿瘤分期为IVA（cT3N2M1b）。进行了基于下一代测序的基因组检测，结果显示患者携带EGFR L858R和KRAS G12D突变。同时，TMB评价为12.7 muts/Mb，认为TMB高，PD-L1的表达也评价为阳性（22C3 TPS：阳性，50%；28-8 TPS：阳性，80%） . 根据EGFR L858R突变，吉非替尼联合培美曲塞使用4个月，但肿瘤进展。肿瘤直径为 77 mm × 56 mm。2020年3月20日，考虑TMB和PD-L1表达水平，给予贝伐珠单抗（400mg）、卡瑞利珠单抗（200mg）、培美曲塞（0.8mg）联合治疗。

治疗2个月后，入院时发现的肾上腺结节消失，肿瘤直径缩小至56mm×25mm（图1）。疗程4个月，肿瘤直径持续缩小至49 mm×25 mm，疗效评价为部分缓解（PR）。

化疗6个周期后，贝伐单抗（400mg）和卡瑞利珠单抗（200mg）联合治疗持续2个月。2020年11月4日复查发现肝转移（图1）。我们尝试继续贝伐单抗（400 mg）、卡瑞利珠单抗（200 mg）和培美曲塞（0.8 mg）的联合治疗，有趣的是，我们发现原发性和转移性肿瘤均在3个月内缩小。迄今为止，该患者连续受益于这种联合疗法超过17个月（最后一次随访时间为2021年8月）。

在既往研究表明，EGFR和KRAS突变在NSCLC中是相互排斥的，然而，KRAS突变可能是第一代EGFR-TKI的耐药机制。尽管研究表明KRAS突变不影响 EGFR-TKI 的反应，但在治疗过程中治疗效率很低，无病生存期（DFS）也很短。考虑到EGFR L858R突变，尝试给予吉非替尼联合化疗，但患者对吉非替尼不敏感，这可能是KRAS突变的原因。有研究表明，不同的驱动基因突变对免疫治疗的疗效有不同的影响。当接受免疫治疗时，具有EGFR敏感突变的患者预后较差，而具有KRAS突变的患者却可能有更长的无进展生存期 (PFS) 。

在这项研究中，患者同时携带EGFR敏感突变和KRAS突变，还检测到高 TMB 和高 PD-L1 表达（≥50%）。虽然有 TKI 联合免疫治疗的先例，但考虑到患者在接受吉非替尼治疗期间病情进展迅速，治疗转为免疫治疗+抗血管抑制剂+化疗，并持续获益 4 个月。一般EGFR突变肺腺癌患者的TMB普遍较低，可能与肺腺癌的微环境有关，导致免疫治疗预后不良。低 TMB 代表缺乏杀伤性 T 细胞。当优势肿瘤细胞被抑制而其他非优势肿瘤细胞富集时，可能会增加TMB，促进杀伤性T细胞浸润，从而增加免疫治疗的机会。化疗可能在这个过程中发挥关键作用。迄今为止，EGFR和KRAS突变的NSCLC患者的治疗仍在探索中。EGFR和KRAS突变的 NSCLC 患者在接受 EGFR TKI 吉非替尼和厄洛替尼的靶向治疗后获得部分缓解，但显示疾病进展少于 20 个月 。相比之下在本病例报告中，化疗可能在治疗过程中发挥了关键作用，表现为停止化疗和发生转移，恢复3种药物联合治疗后，转移灶和原发灶有效反应。可能的机制如下：首先，化疗可以杀死肿瘤细胞，引起无菌性炎症，改变肿瘤微环境，可能促进杀伤性T细胞浸润；第二，化疗有机会杀死免疫抑制细胞，使免疫细胞更好地发挥杀伤肿瘤细胞的作用；第三，化疗可以杀死肿瘤细胞，释放大量免疫抗原，促进免疫系统的抗肿瘤免疫，但具体机制仍有待进一步研究。

总之，患者通过免疫疗法+抗血管抑制剂+化学疗法的联合治疗，可以持续受益 17 个月！这表明基于下一代测序的基因组改变检测是必要的，并且可以尝试对具有EGFR和KRAS的晚期 NSCLC 患者进行免疫治疗突变，联合化疗可以有效提高免疫治疗的效率！

参考资料：

Yang R, Wang D, Li X, Mao K, Wang J, Li P, Shi X, Zhang S, Wang Y. An advanced non-small cell lung cancer patient with EGFR and KRAS mutations, and PD-L1 positive, benefited from immunotherapy: a case report. Ann Transl Med. 2022 Mar;10(6):381. doi: 10.21037/atm-22-403. PMID: 35433927; PMCID: PMC9011273.