直面脑转：当前ALK+ NSCLC 脑转移的治疗难点及治疗进展

作为发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一，肺癌严重威胁着广大患者的生命安全。非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占比约为85%，其发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关。在所有分子亚型中，间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）被称为NSCLC中的“钻石突变”，突变率在5%-7%。而其被称为钻石突变的原因除了发生率低之外，更是因为ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，使这部分患者的生存期可以得到大幅度的延长^[1-3]。

尽管ALK-TKI能为ALK+NSCLC患者带来长期的临床获益，但其治疗过程中不可避免会出现脑转移。ALK+NSCLC患者基线脑转移患者比例较高，基线脑转移比例高达30%-40%；一代ALK-TKI对基线有脑转移的患者临床效果不佳，无法有效通过血脑屏障，使中枢神经系统（CNS）成为肿瘤生长的“避难所”，一线克唑替尼治疗后CNS转移的总发生率甚至可增加到约50%-60%^[4]。

相比其他器官转移，脑转移严重影响患者预后，使患者的生活质量显著降低。诸多脑转移患者会有比较明显的脑转移相关症状如头痛、呕吐、乏力、视力受损或肢体运动障碍，对于患者的生活质量、神经认知功能和生存时间构成巨大威胁^[5]。有研究显示，NSCLC脑转移患者的生存时间较短，中位生存期（OS）仅为7个月（95% CI 2.63-18.8）（表1）^[6,7]。此外，诊断5年后，CNS疾病的累积风险可达70%，使CNS成为肿瘤进展最常见的部位^[8]。

表1. 脑转移患者生存时间

长久以来，改善ALK+NSCLC患者，尤其是脑转移患者的生活质量，成为临床上亟待突破的治疗难点。ALK+NSCLC 脑转移亟需能够高效入脑的药物，以改善患者预后、延缓CNS进展、延长患者生存时间。

2021年，《Cancers（Basel）》杂志发表了一篇题为《Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis》的系统综述和Meta分析^[9]，对比了洛拉替尼（Lorlatinib）、布格替尼（Brigatinib）、阿来替尼、塞瑞替尼、克唑替尼和含铂化疗治疗ALK+ NSCLC的疗效和安全性，同时对脑转移患者进行亚组分析。最终入选了八项研究，分别为克唑替尼 vs. 化疗（PROFILE1014、PROFILE1029），阿来替尼 vs. 克唑替尼（ALEX、J-ALEX、ALESIA），塞瑞替尼 vs. 化疗（ACEND-4），布格替尼 vs. 克唑替尼（ALTA-1L），洛拉替尼 vs. 克唑替尼（CROWN）。

该研究使用优选概率排名曲线（SUCRA，较高值代表更有利）对脑转移亚组进行排名评估，结果发现洛拉替尼的PFS最高（SUCRA = 88.3%），其次依次是布格替尼（SUCRA = 88.0%）、阿来替尼（SUCRA = 63.6%）、克唑替尼（SUCRA = 35.9%）、塞瑞替尼（SUCRA = 22.7%）和化疗（SUCRA = 1.4%）（表2）。

表2. 不同ALK-TKI治疗CNS转移患者的SUCRA值（PFS）*

*数据以SUCRA值（排序）列出，SUCRA值越高，表明预后越好。

从该研究的SUCRA评分数值来看，无论患者是否伴随脑转移，洛拉替尼的SUCRA评分都是最高的。

《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》^[10]指出，肺癌脑转移患者的治疗应以治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间为目标。因此，脑转移治疗过程中更应该关注能够体现颅内病灶得到深度控制的重要疗效指标，如完全缓解（CR）。

《实体肿瘤的疗效评价标准（RECIST1.1版）》^[11]中将CR定义为指所有的肿瘤病灶全部消失，维持4周，即在患者体内已经找不到肿瘤组织。因此，若脑转移患者的颅内CR率数值高，则表明其经过药物治疗实现了更完全、更深的颅内病灶缓解。

而与之相比，客观缓解（OR）[指肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，一般定义为完全缓解加上部分缓解之和（CR）+部分缓解（PR）]^[11,12]在计算时通常将实现CR和PR患者全部包含在内，不能代表靶病灶完全消失的患者比例。

阿来替尼：ALEX研究^[13]中，阿来替尼一线治疗基线可测量脑部病灶的ALK+NSCLC脑转移患者，颅内ORR为81%，但颅内CR仅为38%（表3）。

表3.阿来替尼颅内疗效

布格替尼：ALTA-1L研究^[14]中，布格替尼一线治疗基线可测量脑部病灶的ALK+NSCLC脑转移患者的颅内ORR为78%，但颅内CR仅为28%（表4）。

表4. 布格替尼颅内疗效

洛拉替尼：CROWN研究^[15]显示，对于基线可测量脑部病灶的ALK+NSCLC脑转移患者，洛拉替尼一线治疗可带来82%的颅内ORR；更加令人惊讶的是，该研究中，洛拉替尼可为基线可测量脑部病灶的ALK+NSCLC脑转移患者带来高达71%的颅内CR（表5）。

表5. 洛拉替尼颅内疗效

值得注意的是，CROWN研究显示，治疗12个月时，洛拉替尼组首次CNS进展事件的累积发生率仅为3%，显著低于克唑替尼组的33%（HR，0.06；95%CI，0.02-0.18)（图1），进一步表明洛拉替尼可以显著延缓CNS进展。

图1. 首次CNS进展累积发生率

上述研究并非几种ALK-TKI间的头对头研究，所以并不能够得出孰优孰劣的结论，关于ALK-TKI颅内疗效的优劣性仍有待进一步头对头研究来验证。但CROWN研究中，洛拉替尼高达71%的颅内CR值得关注，或许可为后续开展更大规模的脑转移临床研究提供一定的指导意义。

脑转移是肺癌常见的的远处转移部位，同时也严重威胁着肺癌患者的生存时间，因此研发高效入脑的靶向药物逐渐成为目前的热点研究方向。洛拉替尼作为三代ALK-TKI，能够高效穿透血脑屏障，有更高的全身和颅内疗效，且几乎对所有已知的ALK耐药单突变均有效。

CROWN研究结果表明，洛拉替尼对于ALK+NSCLC脑转移患者具有更强的颅内疗效，颅内ORR达82%，颅内CR达71%；并展现出延缓CNS进展的潜力，12个月时首次CNS进展事件的累积发生率仅为3%。未来期待能在脑转移患者中开展更多洛拉替尼的相关临床研究，以进一步证实洛拉替尼在脑转移患者中的显著临床获益。同时也期待洛拉替尼能够早日在中国上市，为中国患者带来更大获益。

参考文献：

[1].Gadgeel SM, Shaw AT, Govindan R, et al. Pooled Analysis of CNS Response to Alectinib in Two Studies of Pretreated Patients With ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016 Dec;34(34)40

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