聚焦肺癌MET靶点，中国迎来MET靶向治疗新时代-咚咚肿瘤科

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，针对特定肿瘤驱动基因的靶向药物发挥着极其重要的作用。间质-上皮细胞转化因子（MET）被认为是继表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排和C-ROS癌基因1（ROS1）重排之后在NSCLC中的另一个重要肿瘤驱动基因和治疗靶点，目前受到越来越多的关注^[1]。MET基因异常的肺癌患者长期以来缺乏有效的治疗手段，在全球众多临床研究的探索中，MET抑制剂最终突围而出，下面就来详细谈谈MET与MET抑制剂的不解之缘。

解读MET基因的3种异常形式

MET基因位于７号染色体（7q31.2）的长臂上，由MET基因编码的蛋白为c-MET，也称肝细胞生长因子受体，属于酪氨酸激酶受体超家族。c-MET与其配体肝细胞生长因子结合后，可调控不同的下游信号通路，从而调控细胞的生长、增殖、迁移、侵袭、血管生成以及上皮间质转化^[2]。c-MET信号通路的异常激活，可以导致细胞过度增殖，并与肿瘤的发生、发展有关^[3]。MET基因的异常主要包括3种形式：MET蛋白过表达、MET基因扩增和MET14号外显子跳跃突变^[1]。

MET过表达常发生在基因扩增不全的情况下，与正常组织相比，癌组织中的MET蛋白表达增加更加常见，并且还发现蛋白过表达的程度往往与NSCLC患者的分期和恶性程度有关。一项研究在725例术后NSCLC患者中统计出MET过表达的发生率为17%，同时发现MET蛋白过表达与腺癌患者的预后差和生存率低存在相关性^[3]。

MET基因扩增可能作为致癌的驱动基因。肺腺癌中MET基因扩增发生率大概在2%-4% ，因其很少与 MET基因突变共存，所以抑制MET基因扩增可能作为抑制肺癌发生发展的独立靶点^[3]。

MET 基因中剪切位点的突变可以导致MET14号外显子跳跃突变，被认为是肿瘤发生的主要驱动机制，并且研究显示NSCLC患者MET14号外显子跳跃突变的存在与预后不良密切相关^[3]。

MET14号外显子跳跃突变并不“少见”，治疗现状不容乐观

在NSCLC中，MET14号外显子跳跃突变的总体发生率大约在3%-6%。美国癌症基因研究组通过对230例肺腺癌的mRNA和DNA高通量测序结果进行分析，发现约4%的肺腺癌存在MET 14号外显子跳跃突变。在肺肉瘤样癌中，MET14号外显子跳跃突变的发生率可能更高，达到约31.8%。在中国人群中，其突变发生率可能明显低于高加索人群，一项研究分析了1296例中国NSCLC患者的DNA，发现仅有12例（0.9%）患者具有MET14号外显子跳跃突变^[1]。

虽然在我国肺癌人群中，MET14号外显子跳跃突变的发生率较低，但我国肺癌患者基数庞大，最新数据显示，2020年中国有超过81万人新患肺癌^[4]，因此我国存在MET14号外显子跳跃突变的患者也为数不少，不容忽视。目前用于检测MET14号外显子跳跃突变的方法包括DNA下一代测序（NGS）、外显子14及其两侧内含子的Sanger测序、反转录-PCR（RT-PCR）和基于RNA的NGS检测等。随着更多的基于肿瘤组织和血液NGS的使用，具有MET14号外显子跳跃突变的患者在接受全面的序列分析后被检测出来的概率越来越高^[2]。

在MET抑制剂上市之前，MET14号外显子跳跃突变的肺癌患者缺乏高选择性的靶向治疗药物，常用的治疗方案为化疗和免疫治疗，但是疗效并不能满足患者的需求。在化疗方面，一项临床研究结果显示，MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者接受一线化疗的中位总生存期（OS）仅为6.7个月，远低于驱动基因阴性患者的OS（11.2个月）^[5]。在免疫治疗方面，一项临床研究纳入了147例MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者，其中24例患者接受了免疫治疗（22例患者接受PD-1/PD-L1单抗单药治疗，2例患者接受PD-1单抗和CTLA-4单抗联合治疗），结果显示免疫治疗的客观缓解率（ORR）为17%，中位无进展生存期（PFS）仅为1.9个月，疗效未达到预期^[6]。

针对MET14号外显子跳跃突变的靶向药物极具发展和应用前景，因此相关靶向研究一直在如火如荼地开展中。例如Capmatinib是一种小分子MET 抑制剂, 通过抑制肿瘤生长和进展的下游信号通路发挥抑瘤作用。既往研究表明Capmatinib 治疗MET基因突变NSCLC 患者的ORR可达47%，且安全性良好。Tepotinib 是一种选择性小分子MET抑制剂, 在基础实验和治疗MET14号外显子跳跃突变的Ⅱ期临床试验中均显示出抗肿瘤活性^[7]。

此外，上海市交通大学附属胸科医院陆舜教授在《柳叶刀·呼吸医学》杂志发表的一项Ⅱ期研究的最新成果展示了MET抑制剂赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的疗效。研究结果显示，从2016年11月8日至2020年8月3日，研究共纳入70例患者并接受赛沃替尼治疗，其中肺肉瘤样癌的患者比例高达36%，21%的患者出现脑转移。中位随访时间为17.6个月，在所有使用MET抑制剂治疗的受试者中，独立审查委员会评估的ORR达42.9%，疾病控制率为82.9%，中位缓解持续时间为8.3个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月^[8]。

以上研究表明，MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性^[8]。

展望未来，MET突变肺癌患者或将迎来更多治疗药物

MET是NSCLC的一种重要肿瘤驱动基因，针对MET14号外显子跳跃突变的靶向治疗研究进展给患者带来了新的希望。中国首个MET抑制剂的获批上市填补了国内此类靶向药的空白，让患者有药可用。MET14号外显子跳跃突变逐渐成为NSCLC的致癌驱动基因领域研究热点，相信在各领域专家学者的携手努力下，通过开展更多高水平的研究，各种新药将为国内MET14号外显子跳跃突变患者带来更多获益。在肺癌的精准治疗时代，分子检测和越来越多的靶向药物必将为MET通路异常的NSCLC患者带来更好的疗效和长期生存机会。

参考文献：

[1].韩森,马旭,方健.非小细胞肺癌MET基因突变的机制及靶向药物研究进展[J].中国肺癌杂志,2020,23(7):609-614.

[2].周晔,于雁.MET14外显子跳跃突变与非小细胞肺癌[J].国际肿瘤学杂志,2021,48(6):366-369.

[3].赵博晨,路丹.c-Met在肺癌中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2022,30(01):174-178.

[4].WHO-International Agency for Research on Cancer. CANCER TODAY.

[5].Gow CH, Hsieh MS, Wu SG, Shih JY. A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung cancer patients harboring a MET exon 14 skipping mutation compared to other driver mutations in an East Asian population. Lung Cancer. 2017;103:82-89.

[6].Sabari JK, Leonardi GC, Shu CA, et al. PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers. Ann Oncol. 2018;29(10):2085-2091.

[7].李国雨,何明.非小细胞肺癌罕见靶点靶向治疗最新研究进展[J].协和医学杂志,2021,12(2):268-274.

[8].Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.

点击查看全文

本文仅供医学药学专业人士阅读