肺癌罕见突变是什么？哪些药物可以治疗肺癌罕见突变？

肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一, 我国每年肺癌新增约78. 7 万, 死亡约63. 1 万^[1]，严重危害人民健康。事实上，肺癌是一大类疾病，它可以分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC又分成腺癌、鳞癌、大细胞癌等。

随着基因检测的开展，对NSCLC的分子分型越来越明确，NSCLC的治疗早已已迈入精准治疗的时代。除了常见的EGFR阳性突变和ALK阳性突变，还有不少罕见突变，虽然同为NSCLC，因其突变的驱动基因不同，治疗方案也不尽相同。特别是罕见基因突变患者，由于诊断较难、治疗药物有限，患者就医难度更高、耗时更长，生存期也可能会受到影响。究竟哪些基因突变算NSCLC罕见突变？这些罕见突变如何治疗？

什么样的突变才算罕见突变呢？一般认为在某类癌症中，检出突变频率不到5%就算罕见。在NSCLC中，ROS1重排、RET重排、NTRK融合、MET14号外显子跳跃突变（MET ex14+）、BRAF V600E突变等等都算罕见突变^[2]。

在这些突变中，RET基因融合在中国NSCLC人群中的发生率约1.6%，在NSCLC 患者中 MET exon14 跳跃突变约占3%-4%^[1,3]，看似比例不高，但是肺癌人群整体基数大，罕见突变的患者群体也有相当规模，这也导致了肺癌靶向治疗热度的升高。

针对罕见靶点突变的NSCLC，是否有药可用？据了解，仅2021年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了4款NSCLC罕见靶点药物，国内也获批了2款NSCLC罕见靶点药物，罕见突变NSCLC的治疗逐渐变得“不罕见”了。

RET基因融合多见于肺腺癌中，过去卡博替尼、凡德他尼、仑伐替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗RET融合型NSCLC有一定疗效，但效果一般，缓解时间并不长。2020年，FDA获批的两种专门应对RET融合型NSCLC的TKI药物——Selpercatinib和普拉替尼。两款药物疗效相近，也并列为RET融合型NSCLC治疗的优选方案。在中国，普拉替尼已经获批适应证，用于治疗既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

虽然为罕见突变，但MET基因在肺癌靶向治疗中的地位至关重要，它有四种基因异常，包括点突变、扩增、融合和蛋白过表达，有些MET基因变异都可能影响治疗，像MET扩增可能是EGFR靶向药的旁路耐药机制。针对MET14号外显子跳跃突变，国外有MET抑制剂和同时靶向EGFR和MET的双特异性抗体，国内也已经有药物获批上市了。相关研究证实，国内获批的MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌和其他NSCLC亚型患者中，都具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性^[4]。

ROS1融合阳性突变在NSCLC中的检出频率大约是1%-2%^[2]，多见于年轻女性及不吸烟或少吸烟的肺腺癌人群，且ROS1很少与NSCLC中的EGFR、KRAS、ALK或其他驱动基因重叠^[3]，目前患者可用药物相对较少。

BRAF V600E突变在黑色素瘤较为常见，但是在NSCLC中就属于罕见突变了，约占肺腺癌的3%-8%^[3]。与其他肺癌的罕见突变相比，BRAF V600E的靶向治疗历史相对长一些，其策略也从黑色素瘤中套用到肺癌中。2016年FDA批准达拉非尼+曲美替尼联合治疗BRAF V600E阳性的NSCLC，但遗憾的是，目前在国内暂未获批适应证。

NTRK融合突变是多个实体瘤包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胆管癌及儿童实体瘤的驱动突变，靶向NTRK融合的药物疗效数据较少，且多为篮子试验，各项数据还未成熟。

HER2主要在乳腺癌组织呈高表达 , 近年来研究发现约 1%-2%的NSCLC患者存在HER2激活突变 , 其主要致病机制为HER2蛋白过表达、HER2基因扩增和HER2基因突变。尽管HER2被认为是治疗NSCLC的潜在靶标, 但目前尚无批准用于治疗HER2突变阳性NSCLC的药物。

虽然迫切的治疗需求让罕见突变的靶向治疗变得炙手可热，但是，在新药新疗法不断进步的同时，医生和患者在检测方面的意识并未同步进步。在一些医疗机构里，由于相关疾病认知和检测技术有限，有些罕见突变可能无法被识别。

目前，我国已经颁布了相关的基因检测指南共识^[5]，指导医生对患者进行检测和用药。基因检测技术的全面应用，是NSCLC罕见突变精准治疗的基础。建议所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的肺癌以及不能分型的晚期新发或术后复发的NSCLC患者常规进行基因检测。

此外，对于那些经小标本活检诊断为含有腺癌成分或具有腺癌分化的混合型鳞癌，或者年轻或不吸烟/少吸烟肺鳞癌患者，也建议进行基因检测，寻找可以靶向的突变，不然错过了靶向治疗的机会，就非常可惜了。

罕见突变靶点在NSCLC中的探索不断取得突破，越来越多的靶向药显著延长了晚期NSCLC患者的生存期和生活质量。但是，在肺癌的精准治疗领域仍然存在许多未知和挑战，期待未来有更多的新药问世，期待基因检测变得普及和规范，为罕见突变肺癌患者带来更多获益。

[1]李国雨,何明.非小细胞肺癌罕见靶点靶向治疗最新研究进展[J].协和医学杂志,2021,12(2):268-274.

[2]Guo YJ, Cao R, Zhang XY, et al. Recent Progress in RareOncogenic Drivers and Targeted Therapy For Non-Small Cell Lung Cancer[J]. OncoTargets Ther, 2019, 12:10343-10360.

[3]罗佳伟,吴凤英,周彩存.罕见驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗进展盘点[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2019,5(2):29-33.

[4]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinesepatients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lungcancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm,open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.

[5]中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会，二代测序技术在NSCLC中的临床应用中国专家共识（2020版）。中国肺癌杂志2020,23(9).