肺癌是发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一，随着精准医学的不断发展，研究学者发现非小细胞肺癌（NSCLC）的发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关。继 EGFR 之后，ALK、ROS1 已成为新的闪光靶点，逐渐被患者和医生关注和熟知，临床上对于肺癌ALK、ROS1靶点的治疗药物和治疗模式也在不断创新。
以多靶点药物克唑替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，使 ALK融合阳性（ALK+）及 ROS1融合阳性（ROS1+）患者的生存期得到大幅度的延长。对此，“医学界”诚邀上海交通大学附属胸科医院姜丽岩教授、河北医科大学第四医院丁翠敏教授分享临床诊疗 ALK+、ROS1+ NSCLC 患者过程中的心得和感受，为广大临床医生带来个人学术见解。
姜丽岩教授介绍，无论在欧美还是亚洲，ALK+ NSCLC的发生率均相对稳定，约为5%，同时患者相对年轻，平均年龄只有52岁。而ROS1+作为NSCLC中的一种罕见突变，在欧美人群和中国人群中的发生率均约为2%左右，且常见于女性、腺癌、非吸烟者和年轻晚期患者。
丁翠敏教授认为，当前肺癌少见/罕见靶点诊疗中所面对的主要问题是检测问题。《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南》中推荐，所有含腺癌成分的NSCLC，无论临床特征，均应进行分子学检测；对于从不吸烟、小标本（非活检）的肺鳞癌患者也应考虑进行分子学检测。
目前临床上常用的ROS1检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学法（IHC）、聚合酶链式反应（PCR）和二代测序（NGS）。但IHC的临床应用目前尚不成熟，缺乏特异性抗体指导检测；与之相比，FISH和PCR具有检测时间短、出结果快的特点，临床上更为常用，但存在仅能检测已知基因突变的缺点。
“肺癌患者往往需要明确多种靶点，因此我更推荐应用NGS进行肺癌基因测序。与其他检测方法相比，NGS既可以同时检测多种基因，也可以检测出未知融合突变的靶点。”丁翠敏教授说道。
丁翠敏教授介绍，在传统化疗的时代，ALK+NSCLC患者的中位总生存期（OS）只有12.2个月。直到2013年，一代ALK-TKI克唑替尼在国内获批上市，相比化疗显著延长了患者的中位无进展生存期（PFS）和OS，开启了ALK+NSCLC靶向治疗时代，为广大ALK+NSCLC患者带来了生的希望。
姜丽岩教授对于ALK+、ROS1+ NSCLC患者的治疗有着十分丰富的临床经验，在她所治疗的肺癌患者中，ALK+、ROS1+ NSCLC患者的占比可达9%~12%。通过合理使用克唑替尼等靶向药物以及对患者进行全程化管理，她所治疗的ALK+、ROS1+ NSCLC患者的生存获益情况均较好。
令姜丽岩教授印象最深的是一例ALK+ NSCLC患者，该例患者经克唑替尼治疗后的OS已经超过八年。“该患者2013年底起接受化疗药物治疗，后出现颅内病灶进展换用克唑替尼。经克唑替尼治疗后，患者的颅内病灶很快得到控制，生活质量大大提升。在如此长期的治疗过程中，患者不可避免地出现下肢水肿，以及偶尔白细胞降低的不良反应，但通过规律的随访、检查及对症处理可得到控制和改善。直到现在，患者的颅内病灶仍然控制得非常好，安全性良好，生活质量较高。”
克唑替尼不仅是最早获批ALK+ NSCLC适应症的TKI，也是目前唯一*获批用于治疗ROS1+ NSCLC的TKI。作为克唑替尼的慈善赠药医生，丁翠敏教授积累了丰富的克唑替尼临床用药经验，她这样说道：“克唑替尼是我临床工作中最常处方的药物之一，其治疗ALK+、ROS1+ NSCLC疗效确切，缓解率高，毒副作用可控，安全性高，便于管理。目前我院较多克唑替尼经治患者的OS可超过5年，部分甚至高达7-8年，且患者目前疾病稳定，没有进展，生后质量很高，可正常参与社会各项工作、活动。”
丁翠敏教授强调，为准确指导靶向药物使用，临床上往往需要多次进行组织活检，尤其靶向治疗耐药后，精准检测有助于指导后续治疗方案选择。当前，组织活检仍是首先推荐的标本来源，临床研究中组织标本的来源多种多样，如经支气管镜活检、经皮肺穿刺活检、淋巴结活检、支气管肺泡灌洗、体腔积液等方式。若组织标本不可获得，体液或血液检测可作为替代手段。她强调，为提高肺癌患者对于反复活检的依从性，需要注意肺癌分子学检测的取材方式。
丁翠敏教授介绍，支气管镜是呼吸科最常用的检测方式，适用于中央型病灶的活检取样，可与支气管内超声结合（如EBUS-TBLB、EBUS-TBNA）；经自然腔道获取标本，侵入性更小；准确性可与纵隔镜相媲美。若患者有以下特殊情况，可换用其他检测手段：
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对于伴胸水患者，可采用胸腔穿刺采集胸水进行细胞学检查或细胞蜡块，其效果几乎和组织标本等同；
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如果有外周型病灶，需经CT引导经皮穿刺活检，尽管部分患者在这一过程中可能出现气胸、咳血等不良反应，但临床上针对上述并发症已有相关处置预案，患者的不良反应经对症处理后可改善；
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若上述方法均无法实现准确取样、诊断时，考虑使用外科方法活检取样。
“一般经过积极地准备、仔细地阅片，大多数患者都能取到理想的标本，完成基因检测，进而指导治疗。”丁翠敏教授总结道。
谈及患者全程管理平台的成立初衷，姜丽岩教授说道：“早在十年前，为简化真实世界临床研究数据收集流程，节省精力，我们成立了患者全程化管理平台。但目前，除了满足科研需求外，该平台在肺癌患者全生命周期管理过程中发挥着更大的作用。”
“我们的患者遍布全国各地，在不同时期管理好不同所在地的患者十分困难。而借助中国医药教育协会肿瘤专委会的肺癌规范化诊治中心（COE项目），患者在全程化管理平台上即可实现自由转诊，极大地方便了患者。
此外，患者无论接受化疗、靶向治疗或者免疫治疗，都不可避免地出现毒性反应。不同治疗中心医生的临床处理经验可能并非完全相同，如何及早发现并处理患者的不良反应，至关重要。借助全程化管理平台，医生能够第一时间给予患者指导，使患者在治疗过程中获益最大化。与此同时，平台通过对患者的治疗数据进行收集和分析，可以进一步指导临床研究。”
姜丽岩教授表示，在患者全程化管理平台上，医生团队将为患者制定非常规律的管理计划，进行规律的随访，复查；对于脑转移患者，还会增加随访频次。同时监测患者的不良反应并及时指导、处理，进而减轻不良反应，避免用药中断。
“通过平台，患者实际上相当于把整个治疗团队带回了家。与此同时，患者家属也可加入平台中来，及时同步患者的治疗信息，大大提升沟通的便捷性及效率。通过给予患者及家属多种帮助，平台有效地缓解了患者以及家属的焦虑情绪，在改善患者生存状态的同时，为患者带来更多精神上的获益。”
姜丽岩教授强调，疫情期间，无论是患者的出入院管理，还是日间病房治疗管理（如办理入院、预约床位等），均面临着巨大挑战。通过平台，医生可以及时告知患者需要进行的检查项目及相关医院的防疫规定，极大地方便了患者的就诊。
“对于因疫情原因而不能来院治疗的患者，平台可通过联系慈善赠药机构，通过快递将药物送至患者手中；同时指导患者在当地进行相关检查，并根据检查结果及时给予患者临床指导。”
本文仅供医学药学专业人士阅读
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