肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]，严重危害我国居民健康。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）发病率约占肺癌总数的85%[2]。随着进入肿瘤精准治疗时代，NSCLC患者的总生存期（OS）已经显著延长。
EGFR-TKI广泛应用于临床后，给EGFR驱动基因阳性的NSCLC患者带来了生存获益。然而，EGFR驱动基因阳性的NSCLC仍存在许多未满足的治疗需求。
2022年2月26日，第三届多泽润精准诊疗高峰论坛暨多泽润医保获批庆典在长沙顺利落下帷幕。大会邀请众多肺癌诊疗领域知名专家齐聚一堂，针对EGFR-TKI达可替尼医保落地、靶向药物临床应用和经验等话题进行了精辟解析和多学科研讨，旨在为医生同道搭建学术交流平台，为健康中国助力。会议期间，医学界肿瘤频道有幸邀请到南京大学医学院附属金陵医院的吕镗烽教授和中南大学湘雅医院的曹立明教授就EGFR敏感突变NSCLC的挑战以及临床使用EGFR-TKI的经验进行了分享。
肺癌诊疗应精准再精准，不同EGFR基因突变亚型治疗选择不同
目前，EGFR-TKI已被推荐为EGFR驱动基因阳性的NSCLC患者一线治疗的标准方案。然而，随着一代、二代、三代EGFR-TKI的上市，治疗选择增多，究竟选择哪一种EGFR-TKI？
吕镗烽教授表示：“在为EGFR驱动基因阳性的患者制定治疗方案的时候，首先应当考虑其疗效，然后是安全性。”
曹立明教授指出：“EGFR-TKI给患者带来了生存获益，但临床实践中可以观察到，EGFR 19外显子缺失（EGFR 19del）与EGFR 21外显子突变（EGFR 21 L858R）两种基因突变亚型NSCLC患者的预后存在差异。总体来讲，EGFR 19del的患者从EGFR-TKI获益更多，而EGFR 21 L858R的NSCLC患者预后相对较差。
这可能是因为EGFR 21 L858R存在更多的‘共存突变’或者‘伴随突变’，造成一代和二代TKI对EGFR 21 L858R的PFS和OS疗效不佳。此外，EGFR 21 L858R的恶性程度也相对更高。因此，这给医生用药提出了一个要求：对待EGFR 21 L858R和EGFR 19 del的NSCLC患者需要区别用药。“
ARCHER 1050研究结果证实，与一代吉非替尼相比，达可替尼可使患者中位PFS延长5.5个月，达到14.7个月（p＜0.0001）；其中，中国人群的疗效更加显著，中位PFS甚至达到了18.4个月，达可替尼是目前唯一一个在中国人群中PFS超过18个月的TKI。
图1：ARCHER 1050研究PFS结果（左）和OS结果（右）
值得注意的是，在ARCHER 1050研究的分层分析中，EGFR 21 L858R亚组的生存曲线明显分开，达可替尼组中位OS为32.5个月，较吉非替尼组的23.2个月延长了9.3个月，死亡风险下降33.5%（HR=0.665，P=0.0203），说明了达可替尼在EGFR 21 L858R突变人群中的疗效显著，这部分人群获益更多。
目前，《中国第17届肺癌高峰论坛专家共识》和《卫健委合理用药指导原则》已经将达可替尼作为21 L858R突变NSCLC患者一线治疗的优选推荐方案。
吕镗烽教授指出：“从指南的角度而言，选择一代、二代、三代EGFR-TKI来治疗一定是没问题的。但是从目前的临床研究结果来看，对于EGFR 21 L858R突变基因阳性的患者，三代EGFR-TKI没有明显的OS获益。而达可替尼可以给EGFR 21 L858R突变基因阳性的NSCLC患者带来OS获益。那么，在选择药物的时候，就会有所考量。就我个人观点，对于EGFR 21 L858R突变基因阳性的NSCLC患者而言，如果没有脑转移，达可替尼可以作为一线治疗的优选方案。”
在肺癌的诊疗策略中，安全性也是需要考虑的重要一环。
吕镗烽教授指出：“二代EGFR-TKI主要的AE是皮疹、甲沟炎还有腹泻。而严重的AE，如肝损伤、间质性肺炎，发生率较低。而且，达可替尼的AE可以通过减量来控制，同时减量不减效。”
曹立明教授分享了她应用达可替尼的临床经验。“在临床应用时，我们发现患者对达可替尼的接受度是较高的，虽然皮疹腹泻发生率较高，但相对来说肝损伤、间质性肺炎等严重的不良事件（SAE）少见。有些患者在使用的达可替尼后，出现较严重的皮疹和甲沟炎，但经过评估肿瘤明显缩小。这些患者因达可替尼的疗效很好，担心影响疗效而不愿减量，这时我们会解释疗效不会因为减量而降低，建议患者减量，绝大部分通过减量后减轻了副作用。可见患者对达可替尼疗效有充足的信心。”
EGFRm+NSCLC治疗如何排兵布阵？“2+3”序贯方案或成优化治疗模式
在NSCLC诊疗时，EGFR-TKI的耐药一直是临床诊疗的难题。临床上对于该问题进行了治疗模式的探索，其中备受关注的便是“1+3”、“2+3”、“3+X”治疗模式的选择。
吕镗烽教授认为：“目前三代EGFR-TKI的耐药，没有特别好的手段来克服。因此，一线治疗药物选择也应考虑给患者后续治疗留下更多选择空间。就我个人的观点，可能会考虑‘2+3’序贯治疗模式，因为二代EGFR-TKI对EGFR 19del患者的疗效也是不错的。”
“除了疗效、安全性，药物可及性也是制定临床治疗策略重要的一环。”吕镗烽教授介绍道，“医保政策对药物可及性有很大的影响。许多肿瘤患者的经济情况不好，可能对他疗效好的药物无法承担，这其实是很可惜的。近几年，EGFR-TKI先后进医保，给患者提供了很多选择。EGFR 19del突变基因阳性的NSCLC患者能够从一代、二代、三代EGFR-TKI中获益，可选择余地是很多的。但EGFR 21 L858R突变基因阳性的NSCLC患者考虑治疗策略的时候，可选择的药物就相对局限。”
曹立明教授表示：“此前，EGFR 21 L858R突变基因阳性的患者需使用达可替尼是没有医保报销的，有些患者因为经济原因放弃了用药。现在，达可替尼进入医保无疑是给这部分患者带来了福音。”
[1]白连启. 肺癌早期诊断研究进展[J]. 结核病与胸部肿瘤, 2006, 000(001):38-45.
[2]LUNGevity Foundation. Types of Lung Cancer. Available at https://lungevity.org/for-patients-caregivers/lung-cancer-101/types-of-lung-cancer. Accessed March 2020.
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