筛选早期NSCLC新辅助免疫治疗获益人群，这两个生物标志物行不行？

免疫检查点抑制剂（ICIs），包括PD-1/PD-L1抑制剂，CTLA-4抑制剂等，已极大地改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略。

尽管在当前的临床指南中，ICIs尚未被批准用于新辅助治疗，但大量的临床试验表明，早期可切除NSCLC新辅助免疫治疗后主要病理缓解率（MPR）较高，且毒副作用可控。

然而，并非所有患者都能从新辅助免疫治疗中获益，无效的新辅助治疗可能导致延迟手术，且增加不必要的免疫相关不良事件（irAEs）的风险。

因此，找到可靠的指标筛选新辅助免疫治疗的获益人群相当重要。

到目前为止，尚没有可靠的预测可切除NSCLC新辅助免疫治疗病理反应的标志物以帮助筛选可能获益的患者。

目前肺癌NCCN、CSCO指南均推荐IHC检测PD-L1表达水平作为晚期NSCLC患者一线免疫治疗选择的重要因素。

然而，在早期可切除肺癌新辅助免疫治疗研究中，PD-L1表达与病理反应（MPR、pCR）的相关性仍存在争议：

肿瘤突变负荷（TMB）指特定基因组区域内每兆碱基对体细胞非同义突变的个数，其与肿瘤新生抗原产生相关，目前已被证实可预测多种肿瘤的免疫治疗疗效。但同样，已发表的部分临床研究针对TMB疗效预测价值结果不一致。

此外，与晚期NSCLC相比，早期可切除肿瘤中PD-L1表达和TMB相对较低，ICI治疗周期较晚期少，这些差别可能影响PD-L1表达和TMB在早期可切除肺癌新辅助治疗的预测价值。

2020年底，广州医科大学附属第一医院（国家呼吸医学中心）何建行教授牵头的首个肺癌新辅助免疫治疗国际专家共识中，由于缺少充分证据，共识二提出“新辅助免疫治疗暂无明确预测作用的疗效标志物”，关于标志物的价值，仍是悬而未决的问题。

在过去两年中，肺癌新辅助免疫治疗的临床试验及标志物分析结果陆续公布，针对上述问题，何建行教授团队对已发表的文献及会议摘要进行及时的汇总分析。2022年1月，该团队在线发表了题为“PD-L1 expression and Tumor mutation burden as Pathological response biomarkers of Neoadjuvant immunotherapy for Early-stage Non-small cell lung cancer:A systematic review and meta-analysis”的分析研究。广州医科大学附属第一医院、国家呼吸医学中心何建行教授、梁文华教授为通讯作者，在读研究生邓宏生为第一作者，成果发表于肿瘤学期刊《Critical Reviews in Oncology/Hematology》（IF:6.312）。

该研究最终纳入了10项研究共461名NSCLC患者。与PD-L1表达＜1%相比，PD-L1表达≥1%与MPR（OR=2.62，95%CI 1.51~4.56；P=0.0006）和pCR（OR=2.94，95%CI 1.69~5.09；P=＜0.0001）呈正相关。与PD-L1 expression＜50%相比，PD-L1表达≥50%与MPR（OR=3.57，95%CI 1.75~7.29）和pCR（OR=3.73，95%CI 2.04~6.83）呈正相关。

以MPR为研究结局，高TMB相较低TMB，其OR为3.40（95%CI 1.33~8.70；P=0.0109），且研究间异质性较低（I2=18%，P=0.30）；以pCR为研究结局，高TMB的OR为1.98（95%CI 1.08~3.63；P=0.0265），研究间异质性同样较低（I2=0%，P=0.41）。

在亚组分析中，该研究发现，无论不同免疫检查点类型（PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂），ICIs种类（纳武利尤单抗，阿替利珠单抗，或度伐利尤单抗），新辅助方案（单药，联合CTLA-4抑制剂，或联合化疗），IHC抗体类型，PD-L1表达cutoff值，还是不同肿瘤分期下，高PD-L1表达总是与更高的MPR，pCR率相关。

而针对TMB，不同新辅助方案、TMB检测方法（NGS、WES）下，高TMB也总是与高MPR、pCR率相关。值得一提的是，在晚期肺癌使用免疫联合化疗方案，TMB及PD-L1表达均显示不能预测疗效，而在该项针对早期的新辅助治疗研究中，TMB及PD-L1表达均可预测免疫联合化疗的疗效。

这项荟萃分析表明，对于可切除NSCLC，治疗前PD-L1高表达/高TMB与新辅助免疫治疗后更好的病理反应相关。而无论单药免疫、双药免疫、免疫联合化疗，PD-L1高表达/高TMB都可预测更好的MPR/pCR率。该研究为临床应用PD-L1表达与TMB作为新辅助免疫治疗生物标志物提供进一步理论依据。