肺癌位居我国恶性肿瘤发病率和死亡率首位[1]，严重危害着我国居民健康。按照组织病理学类型的差异，肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类。SCLC约占肺癌总数的15%[2]，而2/3的SCLC被诊断为广泛期SCLC（ES-SCLC）[3]。虽然SCLC对化疗的初始反应较好，但极易复发，且容易耐药。既往几十年，化疗对于SCLC患者的总生存延长有限。直到免疫治疗的出现，开启了SCLC治疗新篇章，带来了新的治疗希望。
在2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南》[4]中，ES-SCLC一线治疗是如何推荐的？医学界肿瘤频道特邀辽宁省昌图县中心医院卢德宏教授和湖北省罗田县人民医院张正教授进行了分享。
2021 CSCO指南ES-SCLC一线治疗推荐要点
依托泊苷联合顺铂和卡铂（EP/EC方案）是ES-SCLC一线治疗的标准方案，伊立替康联合铂类方案也是一线治疗的可选方案。对于无局部症状且无脑转移的患者，若PS评分为0-2分，或PS评分为3-4分（由SCLC所致），可选择化疗联合免疫治疗或单纯化疗。对于完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，推荐胸部放疗或预防性脑放疗。对于非SCLC所致，PS评分为3-4分的患者，推荐进行最佳支持治疗。
对于有局部症状的患者，若存在上腔静脉综合征，建议采取放疗+化疗；若存在脊髓压迫症，建议采取局部放疗控制压迫症状+化疗；若存在骨转移，建议采取放疗+局部姑息外照射放疗，有骨折高危患者可采取骨科固定。对于CR或PR的患者，推荐预防性脑放疗。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）已经成为多种肿瘤类型的标准一线治疗选择，随着免疫治疗在肺癌治疗领域的应用价值日益凸显，为ES-SCLC的治疗探索提供了新的方向和思路。PD-L1联合化疗已经成为指南推荐的广泛期小细胞肺癌一线治疗新标准。
当前，国内在SCLC领域获批的PD-L1抑制剂有两个，分别为度伐利尤单抗和阿替利珠单抗，两者的主要临床研究，度伐利尤单抗的CASPIAN研究及阿替利珠单抗的IMpower133研究均达到主要终点，为ES-SCLC患者的带来了获益。
2019年世界肺癌大会（WCLC）公布了CASPIAN研究——度伐利尤单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的中位总生存期（OS）长达13个月，刷新了生存记录[5]。中位随访25.1个月时，与化疗组相比，度伐利尤单抗联合化疗组的OS仍持续获益（12.9个月 vs 10.5个月，HR 0.75，P=0.0032），2年生存率22.2%，也就是说，度伐利尤单抗联合化疗使近1/4患者实现2年以上生存[6]。
在2021欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上揭晓的CASPIAN研究最新结果[7]中， 3年随访OS数据提示获益，并且1年、2年的无进展生存（PFS）率和缓解持续时间（DOR）显著获益也证实了度伐利尤单抗联合治疗长期的疗效优势。研究显示，度伐利尤单抗联合组较化疗组的中位OS为10.5 vs 12.9个月；2年OS率为22.9% vs 13.9%；3年OS率为17.6% vs 5.8%，显示出免疫治疗的“长拖尾效应”，长期OS获益优势明显。
此外，CASPIAN研究次要终点患者报告结局（PROs）分析结果表明：度伐利尤单抗联合化疗较化疗对患者报告的所有症状、功能及整体健康情况/生活质量的恶化时间均有延缓趋势[8]。
与此同时，2021年IMpower133研究也公布了最新数据[9]。在更新的分析中，随访22.9个月，免疫组和安慰剂+化疗组的中位OS分别为12.3 和10.3个月（HR 0.76；95%CI 0.60-0.95；P=0.0154）。在18个月时，免疫组和安慰剂+化疗组分别有34.0%和21.0% 的患者存活。且无论PD-L1免疫组织化学或血液肿瘤突变负荷（bTMB）状态如何，患者均可从免疫治疗中获益。
张正教授：免疫治疗已成为ES-SCLC一线治疗新标准
张正教授指出，ES-SCLC以往的标准治疗模式是4~6个周期的EP/EC化疗，但治疗效果有限。所幸的是，CASPIAN和IMpower133研究结果显示，免疫治疗相比化疗可以显著延长OS，带来了30年来ES-SCLC治疗的首个突破。据此，2021年CSCO指南将免疫治疗引入到一线，免疫治疗建立了ES-SCLC一线治疗的新标准，中国的ES-SCLC一线治疗实现了与国际接轨。
虽然免疫治疗带来了ES-SCLC治疗的重大突破，但目前SCLC治疗仍有诸多问题需要进一步探索。第一，SCLC缺乏明确的可靶向治疗的驱动基因；第二，虽然拓扑替康获得指南推荐用于二线治疗，但由于价格昂贵，目前在临床上的可及性仍较差，未来希望lurbinectin等新药给患者带来更多的二线治疗选择；第三，安罗替尼是目前CSCO指南推荐的SCLC三线及以上治疗新标准，但更多的安罗替尼联合治疗方案值得进一步探索；第四，同步放化疗是局限期SCLC的标准治疗模式，但超分割和常规分割如何选择仍需进一步论证。
卢德宏教授指出，在过去几十年，人们一直在寻找SCLC治疗的突破口，包括驱动基因检测等，但并未取得很好的收获。而免疫检查点抑制剂为ES-SCLC治疗带来了新的选择，特别是随着CASPIAN研究3年随访结果的公布，证实了度伐利尤单抗联合化疗一线治疗的长期生存获益，为国内ES-SCLC患者带来了长期生存的希望。
针对SCLC免疫治疗的未来探索方向，卢德宏教授表示，随着临床经验的不断积累，未来希望能够进一步探索SCLC免疫治疗的疗效预测生物标志物，包括PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）、错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定（MSI-H）等，从而筛选出真正能够从免疫治疗中获益的人群。此外，未来还应探索更多的免疫联合治疗用药模式，比如免疫联合抗血管生成治疗，可能起到1+1＞2的效果。
综上，化疗在SCLC的治疗中虽然是基石，但免疫治疗的介入让SCLC有了更长的生存。2021 年 3 月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合化疗用于一线治疗ES-SCLC；2021年7月，NMPA批准PD-L1抑制剂度伐利尤单抗与依托泊苷+卡铂或顺铂联用一线治疗ES-SCLC患者的新适应证上市，相信未来两款PD-L1抑制剂将为更多患者带来希望和获益。
[1]白连启. 肺癌早期诊断研究进展[J]. 结核病与胸部肿瘤, 2006, 000(001):38-45.
[2]LUNGevity Foundation. Types of Lung Cancer. Available at https://lungevity.org/for-patients-caregivers/lung-cancer-101/types-of-lung-cancer. Accessed March 2020.
[3]Oronsky B, Reid TR, Oronsky A, Carter CA. What’s new in SCLC? A review. Neoplasia 2017; 19: 842–47.
[4]2021版中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南.
[5]Paz-Ares L, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.Lancet. 2019;394(10212):1929-1939.
[6]Paz-Ares L, et al. 2020 ASCO. Abstract 9002.
[7]Paz-Ares L, et al. ESMO 2021. LBA61
[8]Goldman JW, Garassino MC, Chen Y, et al. Patient-reported outcomes with first-line durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomized, controlled, open-label, phase III study. Lung Cancer. 2020 Nov;149:46-52.
[9]Liu SV, et al. Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab, Carboplatin, and Etoposide (IMpower133). J Clin Oncol. 2021;39(6):619-630.
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