二代ALK-TKI把握NSCLC新辅助，是功成名就还是效果甚微？

一名 51 岁不吸烟男性，因右脚麻木进行常规体检。他有高血压病史，并有口服药物来控制它。他和他的家人没有任何特定的恶性肿瘤病史。胸片示右上叶有一高密度结节。然后增强胸部计算机断层扫描 (CT) 显示一个直径为 31 毫米的结节，并伴有纵隔淋巴结肿大，具有离散的 4R 和 10R（图 1）。

图 1阿来替尼基线及 1 周期后 CT 扫描

通过支气管内8超声对 4R 和 10R 站进行经支气管针吸，增强脑磁共振成像 (MRI) 和正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 未证实远处转移的迹象，病理评估显示转移性肺腺癌，临床分期为IIIA（cT2N2M0）。

免疫组织化学 (IHC) 显示细胞角蛋白 AE1/AE3、甲状腺转录因子-1 (TTF-1)、Napsin A 染色呈阳性，IHC 用单克隆抗体和荧光原位杂交（FISH）。FISH 中重排细胞的百分比为 45.7%（图 2）。

图 2携带ALK基因重排的肺腺癌的综合病理学验证。

手术不是 III 期 N2 NSCLC 患者的标准疗法。因此，未立即进行手术。征得患者知情同意后，从2020年4月28日起，给予alectinib新辅助治疗，剂量为600 mg，每天两次。经过一个周期（28天）的阿来替尼治疗，肿瘤自然缩小了42.2%，经CT证实和 PET-CT 扫描（图 3)，尽管临床分期也是 IIIA (cT1N2M0)。该患者通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版被评估为部分缓解 (PR)。此外，该患者在阿来替尼治疗中没有表现出任何副作用。

图 3一周期阿来替尼的 PET-CT 扫描评估。

然后在阿来替尼治疗45天后进行右上肺叶切除术并通过VATS进行纵隔淋巴结清扫。纵隔淋巴结站 4R 因严重组织粘连导致手术风险高而无法手术。患者术后5天出院，无任何住院及手术并发症。通过苏木精和伊红染色和IHC评估肿瘤的病理学评估（图4)

图 4手术标本的ALK基因重排。

但是没有达到 MPR（残留的存活肿瘤细胞为 15%）。并且患者在手术后一周继续接受辅助阿来替尼（600 mg 口服 BID）。考虑到患者的体能和意愿，序贯放疗（RT）联合阿来替尼治疗。包含切除肿瘤区域和 4R 淋巴结的术后放疗 (PORT) 给予 50 Gy/25 Fx，持续时间为 1 个月。末次随访后未见复发（图5）。

图 5患者最后一次随访于 2020 年 12 月 8 日的 CT 扫描。

在此报告一例 ALK 阳性病例，报道了新辅助阿来替尼在临床上是可行的。这些数据支持阿来替尼对局部晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者有效且安全。在我们的案例中，在一个周期的阿来替尼（600 mg，口服，BID，30 天）后肿瘤反应达到 PR，然后进行了肺叶切除术和纵隔淋巴结清扫术。然而，患者几乎没有达到 MPR 状态，几乎两个周期的新辅助阿来替尼，残留的存活肿瘤细胞为 15%。在 CTONG 1103 (EMERGING) 研究中，厄洛替尼组包括新辅助厄洛替尼 150 毫克/天（42 天，口服），然后是术后辅助厄洛替尼 12 个月或直至疾病进展或出现不可接受的毒性 ，其中 R0 切除和淋巴结降期的比例高于新辅助化疗组（73% 和 10.8%对63% 和 2.9%），表明需要两个周期的新辅助 TKI 治疗。

辅助阿来替尼的持续时间是有争议的。根据 ADJUVANT、RADIANT、EVEN 和 SELECT 试验，在 ADAURA 试验中，患者接受吉非替尼或厄洛替尼治疗近 24 个月，而患者接受奥希替尼治疗 3 年。上述所有研究均显示，接受 TKI 的患者在24个月（4、5、16-18）时的 DFS 明显长于对照组。在 SELECT 试验中，65% 的复发患者用厄洛替尼复治，只有一名获得 T790m 的患者没有再次服用厄洛替尼，这表明复发的原因是停用厄洛替尼，而不是真正获得对厄洛替尼的耐药性。在 ADJUVANT 试验中，意向治疗人群的 3 年 DFS 率在吉非替尼组为 34%（95% CI：24-45），在长春瑞滨加组为 27%（95% CI：16-38）顺铂组 (HR 0.74, 95% CI: 0.42–1.32; P=0.37)。两组之间 DFS 比例的非显着差异表明吉非替尼可能会延迟但不一定能预防复发。一般来说，这意味着 2 年的辅助靶向治疗是不够的，因此我们认为阿来替尼治疗 3 年而不是 2 年可能是必要的，尽管辅助 TKI 治疗的最佳持续时间仍未确定。

尽管如此，在这种情况下仍有一些限制。首先，由于术中组织粘连，我们没有进行全身淋巴结切除术。新辅助靶向治疗可能会增加手术难度，提示我们在未来的术前靶向治疗研究中应更加重视手术的安全性。根据随机 LungART 试验的结果，完全切除的 III-N2 期 NSCLC 患者的 PORT 对 DFS 的益处不佳。然而，PORT 是 NCCN 指南（3.2020 版）推荐的可切除 IIIA 期疾病患者的替代方案，有证据表明 PORT 可显着提高纵隔淋巴结受累 (pN2) 患者的生存获益。RT 联合 TKI 是否可以提高总体生存率尚不清楚。一项纳入 10 名接受一线 EGFR-TKI 联合胸部放疗的 EGFR 突变的 IV 期 NSCLC 患者的研究显示，EGFR-TKI 联合放疗作为一线治疗可延长肺部病变的控制，从而延长 1 年 PFS 率为 57.1%，中位 PFS 为 13 个月，中位至辐照病变进展时间（iTTP）为 20.5 个月（21）。然而，阿来替尼加 PORT 是否能够获得优于毒性的益处，尤其是 pN2-IIIA 患者，需要更多的试验来证明。

总之，根据在局部晚期 NSCLC 患者中使用 TKI 治疗的数据和分析的这个案例，证明阿来替尼作为局部晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者的新辅助治疗是有效和安全的。