靶向治疗和免疫治疗已经成为非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗手段，相较于传统的放化疗，靶向治疗和免疫治疗显著改善了晚期NSCLC患者的预后。目前，随着研究的深入，对于不同分期的NSCLC患者，应该如何科学、规范进行治疗呢？让我们一起看看美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南V6版^[1]怎么推荐。

早期NSCLC的患者

手术是可切除早期NSCLC的主要治疗手段，对于可切除的NSCLC患者，NCCN指南推荐开展以手术为主的综合治疗。作为肺癌多学科综合治疗的一种重要模式，术后辅助治疗是外科根治性切除后的重要组成部分，能进一步改善早期肺癌患者的预后、降低复发转移率、延长生存期。

（1）对于IA(T1abcN0)期的患者，NCCN指南推荐如下：

切缘阴性（R0），术后观察无需药物治疗；

切缘阳性（R1，R2），术后可进行再次手术切除（首选）或者放疗（2B类证据）。

（2）对于IB（T2aN0）-IIA（T2bN0）期的患者，NCCN指南推荐如下：

切缘阴性（R0），术后观察，对于高危患者可进行术后辅助化疗和辅助奥希替尼治疗（EGFR敏感突变阳性）；

切缘阳性（R1，R2），术后可进行再次手术切除（首选）±化疗，或者放疗±化疗（化疗用于IIA期患者）。

（3）对于IIB(T3N0;T2bN1)期的患者，NCCN指南推荐如下：

切缘阴性（R0），术后采用化疗和辅助奥希替尼治疗（EGFR敏感突变阳性）；

切缘阳性分为两种情况，R1类患者术后可进行再次手术切除+化疗或放化疗（序贯或者同步），R2类患者术后可进行再次手术切除+化疗或同步放化疗。

（4）对于IIIA（T1-2N2;T3N1）-IIIB（T3N2）期的患者，NCCN指南推荐如下：

切缘阴性（R0），术后采用化疗和辅助奥希替尼治疗（1类证据），或序贯化疗+放疗（仅用于N2）；

切缘阳性分为两种情况，R1类患者术后可进行放化疗（序贯或者同步），R2类患者术后可进行同步放化疗。

注：R0=无残留肿瘤，R1=显微残留肿瘤，R2=肉眼残留肿瘤

关于靶向辅助治疗的探索

早期NSCLC完全手术切除仍然是提高患者生存率的关键，但根治性切除后肺癌复发转移的风险仍然存在，因此术后辅助治疗是外科根治性切除的重要组成部分，和过去几年相比，肺癌根治性术后辅助治疗策略如今多了一项武器——靶向治疗。

ADAURA研究是一项随机对照III期临床研究，探索了奥希替尼作为辅助治疗方案用于接受完整肿瘤切除（R0）的IB-IIIB期（T3N2，AJCC8）EGFR突变阳性NSCLC患者的获益。ADAURA研究的主要研究终点中位（无病生存期）DFS显著获益，DFS的HR值为0.17（95%CI 0.11-0.26），P<0.0001。奥希替尼辅助治疗使疾病复发或死亡风险降低83%，奥希替尼组的1年和2年DFS率都显著高于安慰机组（97% vs 61%，90% vs 44%），3年DFS率增加则超过50%（80% vs 28%）。

基于ADAURA研究结果，（NCCN）指南（2021.v1）首次将奥希替尼作为IB-IIIB期EGFR突变术后患者辅助治疗推荐。2021年4月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准奥希替尼用于IB-IIIB（T3N2，AJCC8）期 EGFR敏感突变术后 NSCLC 患者的辅助治疗。

局部晚期的NSCLC患者

临床上，一部分NSCLC患者在初诊时就已发展为局部晚期，其中又有一些患者为不可手术切除。不可切除的III期NSCLC患者既往的治疗方案是含铂双药为基础的同步放化疗，中位PFS仅约8个月，5年生存率约15%^[3]。在治疗方案探索过程中，增加诱导化疗、增加巩固化疗、提高放疗剂量等，均未改善患者生存，且与可手术的IIIA期患者的生存有一定差距。

不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者（IIIB、IIIC），NCCN指南推荐如下：

对于N3阴性（转移淋巴结小于3个）的NSCLC患者，治疗同IB-IIIA期患者；

对于N3阳性（转移淋巴结大于等于3个）的NSCLC患者，推荐根治性同步放化疗治疗（1类证据）后，采用度伐利尤单抗进行治疗（1类证据）；

对于有转移病灶的NSCLC患者，需进行转移病灶的治疗。

Ⅲ期不可切除NSCLC放化疗仍是基石，免疫的加入改善了患者的预后

PACIFIC研究证实III期不可切除NSCLC根治性放化疗后未进展者，接受度伐利尤单抗巩固治疗可获得显著生存获益。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）摘要公布更新随访数据显示^[4]，度伐利尤单抗巩固治疗对比安慰剂组，5年OS率分别为42.9%和33.4%，5年无进展生存（PFS）率33.1%和19.0%。在我国，NMPA已正式批准度伐利尤单抗用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、Ⅲ期NSCLC患者的治疗。

靶向治疗、免疫治疗在晚期NSCLC中的地位不可撼动。相较于晚期NSCLC患者，早期、中晚期的患者有手术切除的希望，术后辅助治疗大大降低了患者的复发风险，术后靶向药物的加入更是显著延长了患者的DFS。对于不可手术切除的III期不可切除NSCLC患者，在放化疗的基础上辅以免疫治疗，也大大改善了患者总生存。相信随着更多临床研究的开展以及结果的公布，Ⅰ-Ⅲ期NSCLC的治疗上会有更多捷报传来，进一步扩大获益人群，造福更多肺癌患者。

参考来源：

[1].NCCN NSCLC Guidelines Version 6.

[2].Wu Y, Tsuboi M,He J, et al. EGFR Osimertinib in Resected-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. NEngl J Med, 2020, 383: 1711-1723.

[3].Yoon SM, Shaikh T, Hallman M, et al. Therapeutic management options for stage III non-small cell lung cancer. World J Clin Oncol. 2017;8:1–20.

[4].David R. Spigel, et al. Five-year survival outcomes with durvalumab after chemoradiotherapy inunresectable stage III NSCLC: An update from the PACIFIC trial. 2021 ASCO, Abstract 8511.

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