肺癌是中国发病率和死亡率均位列第一的癌症。随着精准医学的发展，肺癌靶向治疗成果丰硕，各种新药、新进展层出不穷，为临床诊疗带来了更多选择。除EGFR经典突变外， EGFR 20号外显子插入突变（EGFR exon 20ins）、c-MET、ALK、KRAS等少见或罕见靶点研究也不断取得突破，为患者带来了长期生存的希望。
时值岁末年初之际，医学界肿瘤频道对2021年肺癌靶向治疗重磅进展进行盘点，并特邀南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授进行精彩点评。
Amivantamab是全球首款针对EGFR和c-MET受体的双靶点特异性IgG1抗体, 通过阻断EGFR突变体和c-MET通道、激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC效应）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）发挥其抗肿瘤作用。该药物于2021年5月21日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗铂化疗失败后进展的携带EGFR exon 20ins的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
2020年世界肺癌大会（WCLC）上发布了Amivantamab联合第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂Lazertinib在治疗EGFR经典突变（包含exon 19Del或exon 21L858R）NSCLC的探索——MARIPOSA（NCT04487080）研究[1]。该研究是一项国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期研究，旨在评估Amivantamab+Lazertinib对比奥希替尼一线治疗晚期EGFR常见突变NSCLC患者的疗效差异。
该研究已于2020年10月启动，计划入组1000例携带EGFR常见突变的NSCLC患者，随机分为三组，分别接受Amivantamab+Lazertinib联合疗法、奥希替尼+安慰剂、Lazertinib+安慰剂的治疗。主要研究终点为中位无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、中位缓解持续时间（DoR）、安全性、患者生活质量等。
AENEAS研究[2]，对比阿美替尼和吉非替尼一线治疗EGFR经典突变（exon 19Del或exon 21L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，与吉非替尼相比，阿美替尼显著延长PFS（19.3个月 vs 9.9个月）和DoR（18.1个月 vs 8.3个月）。安全性方面，阿美替尼治疗患者治疗相关严重不良事件相较于吉非替尼发生率更低（4.2% vs 11.2%）。
ARTEMIS-CTONG1509研究[3]，首个针对中国携带EGFR突变的NSCLC患者开展的随机、开放、多中心III期研究。研究结果表明，与厄洛替尼相比，贝伐珠单抗联合厄洛替尼显著延长PFS（17.9个月 vs 11.2个月），且21号外显子L858R突变患者（19.5个月 vs 9.7个月）和脑转移患者（17.9个月 vs 11.1个月）获益更多。
专家点评：EGFR经典突变NSCLC靶向治疗仍是2021年肺癌研究的热点。当前EGFR-TKI已经呈现“三代同堂”的局面，国产TKI也表现优异，为中国患者带来了更多的治疗选择以及长期生存的希望。然而，EGFR经典突变NSCLC治疗仍存在突破的空间，如何进一步提升治疗疗效、降低不良事件的发生、延长患者的OS仍是需要不断研究的临床问题。目前，各种新型药物以及新的联合用药方式正在探索中，比如EGFR/c-MET双靶点特异性抗体Amivantamab联合三代EGFR-TKI Lazertinib的研究，期待该研究结果的公布，能够将EGFR突变患者的一线治疗推向新高峰。
二、EGFR-TKI耐药：双靶点特异性抗体、ADC药物或为克服耐药的新探索方向
EGFR-TKI给EGFR经典突变的NSCLC患者带来了显著的临床获益，但获得性耐药仍不可避免，特别是三代EGFR-TKI的耐药问题日益突出。
CHRYSALIS研究，一项多中心、开放标签的Ⅰ期/Ⅰb期研究，旨在评估Amivantamab单药疗法以及与Lazertinib等联合用药在晚期NSCLC成人患者中的安全性、药代动力学和初步疗效。CHRYSALIS研究分为多个队列，2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上首次公布了队列E的研究数据[4,5]。该队列共入组45例奥希替尼耐药的NSCLC患者接受Amivantamab联合Lazertinib治疗，结果显示ORR为36%，临床获益率（CBR）为64%，中位DoR为9.6个月，中位PFS为4.9个月。
不仅如此，CHRYSALIS研究队列E还进行了生物标记物的探索分析。在17例以EGFR或c-MET通路异常为主要耐药机制的患者亚组中，ORR为47%，CBR为82%，中位PFS为6.7月。在20例有足够的组织可进行EGFR和MET蛋白IHC检测的患者中，10例患者IHC高评分（EGFR+MET联合H评分>400），该亚组患者对治疗产生应答的比率较高，ORR达到90%，中位DoR为9.7个月。这一研究提供了克服奥希替尼耐药的新方向，期待后续更大样本量的研究验证这一发现。
CHRYSALIS-2研究，评估Lazertinib单药疗法及与Amivantamab联合用药治疗晚期NSCLC患者的疗效及安全性的一项多中心、开放标签的Ⅰ期/Ⅰb期研究。2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布了队列A数据，该队列共入组了136例经一线奥希替尼和二线含铂化疗治疗后的携带EGFR常见突变的NSCLC患者，后线接受Amivantamab联合Lazertinib治疗。主要研究终点ORR，次要研究终点DoR、CBR、PFS、OS、不良事件（AEs）等[6]。
本次发布的结果中，将入组患者根据既往接受治疗的情况分为目标组和重度治疗组，目标组患者既往接受了2-3线的治疗，重度治疗组既往接受了4线及以上的治疗。初步结果显示，在目标组中，29例患者疗效可评估，ORR为41%，CBR为69%；在重度治疗组中，47例患者疗效可评估，ORR为21%，CBR为51%。此外，安全性数据也与既往报道的相一致。
HER3过表达也是EGFR突变患者耐药的机制之一，ASCO2021公布了HER3靶向抗体偶联药物（ADC）Patritumab Deruxtecan（U3-1402）后线治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的疗效数据[7]。该研究入组患者86%接受过奥希替尼治疗，总体ORR为39%，疾病控制率（DCR）为72%，中位DoR为6.9个月，中位PFS为8.2个月。在44例既往接受过奥希替尼和含铂化疗的患者中，ORR为39%，DCR为68%，中位DoR为7.0个月，中位PFS为8.2个月。
专家点评：随着EGFR-TKI的广泛应用，NSCLC患者的生存时间得到了延长，但大部分患者最终难免会产生耐药性。而EGFR-TKI获得性耐药突变的机制十分复杂，特别是三代EGFR-TKI耐药，MET扩增、HER3过表达等都是耐药的重要机制，临床上亟需新的治疗方法来克服耐药并延长生存。CHRYSALIS研究队列E和CHRYSALIS-2研究队列A数据表明，Amivantamab联合Lazertinib治疗可能可以克服奥希替尼耐药，进一步延长EGFR突变晚期肺癌患者的获益。而且，即使是之前已经接受过多线治疗的奥希替尼耐药患者，也可能从该联合方案中获益。同样，靶向HER3的ADC药物Patritumab Deruxtecan用于TKI耐药也展现出较好的疗效，并已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性疗法认定，提示ADC药物可能是TKI耐药后干预策略探索的新方向。
随着基因检测技术的发展，EGFR exon 20ins、ALK、KRAS、MET等少见或罕见靶点愈加得到重视，众多新药不断研发。
EGFR exon 20ins由于具有独特的蛋白构象，对TKI呈现原发耐药的表现，但目前也有诸多进展。
FDA批准Amivantamab上市是基于2020年WCLC上公布的CHRYSAILS研究队列D的数据，2021年该队列研究全文发表于Journal of Clinical Oncology杂志[8]。CHRYSAILS研究设计多个队列，其中队列D纳入经含铂化疗治疗失败后的EGFR exon 20ins NSCLC患者，评估后线使用Amivantamab的疗效及安全性。结果显示，在疗效评估人群的81例患者中，ORR为40%，中位DoR为11.1个月，CBR达74%，中位PFS为8.3个月，中位OS为22.8个月。此外，Amivantamab也被证实对于不同插入区域的20号外显子插入突变亚型均有效。
目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR exon 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR exon 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究，值得期待。
此外，Mobocertinib也获得FDA批准用于铂类化疗治疗失败后的EGFR exon 20ins的NSCLC。研究数据显示，在铂类经治患者中，Mobocertinib治疗EGFR exon 20ins NSCLC, 由IRC评估的ORR为28%，中位DoR为17.5个月，中位PFS为7.3个月，中位OS为24.0个月[9]。
这些药物在EGFR exon 20ins患者上显示出良好的应用前景，期待后续数据的报道，给该群患者带来靶向治疗的希望。
2021年ALK突变领域取得了诸多进展。WCLC2021公布了劳拉替尼治疗94例中国经治的ALK阳性NSCLC患者数据[10]。在57例克唑替尼治疗后进展的患者中，劳拉替尼治疗的ORR达到70.1%；在37例二代ALK-TKI治疗后进展的患者中，劳拉替尼治疗的ORR达到47.6%，中位PFS为5.6个月。
在EMSO2021大会上更新的ALTA-1L研究[11]结果显示，布加替尼相比克唑替尼显著延长PFS（30.8个月 vs 9.2个月）。但需注意的是，布加替尼组3~4级不良事件发生率更高（70% vs 56%）。
国产ALK-TKI崭露头角。恩沙替尼研究[12]结果显示：在意向治疗（ITT）人群中，恩沙替尼相比显著延长中位PFS（25.8个月 vs 12.7个月）；对于基线脑转移患者，恩沙替尼组由独立评审委员会（IRC）评估的颅内缓解率更高（63.6% vs 21.1%），该研究结果支持恩沙替尼作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗选择。
2021年过去被认为“不可成药”的KRAS突变发生了巨大突破。2021年5月，FDA基于CodeBreaK100研究结果批准了Sotorasib用于后线治疗携带KRAS p.G12C突变的NSCLC。CodeBreaK100研究[13]结果显示，34名重度预治疗的KRAS G12C阳性NSCLC患者接受了960mg剂量的Sotorasib，其ORR为35.3%，DCR为91.2%，并且该药也具有良好的安全性。
作为EGFR/c-MET双靶点特异性抗体，Amivantamab在MET14号外显子跳跃突变等EGFR/MET通路相关基因异常中也进行了探索并显示出良好疗效。WCLC2021发布了CHRYSALIS研究MET14号外显子跳跃突变NSCLC队列的初步结果[14]。研究共纳入19例患者，其中68%接受过化疗，42%的患者接受过免疫检查点抑制剂，42%的患者接受过克唑替尼、Capmatinib和Tepotinib等MET抑制剂治疗，4例患者为初治。结果显示，在14例疗效可评估的人群中，Amivantamab治疗的ORR高达64%，中位治疗持续时间6.5个月，中位DoR尚未达到，9例应答患者中8例依旧具有持续反应。
2021年国内首款MET抑制剂赛沃替尼获批上市，填补了国内空白。赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC的II期临床研究[15]结果显示，在入组的70例患者中ORR为42.9%，中位DoR为8.3个月，DCR为82.9%；中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。
此外，Capmatinib和Tepotinib已在美国获批用于MET14号外显子跳跃突变的NSCLC，并且2021年也有数据更新。ASCO2021大会更新的GEOMETRY mono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据[16]显示，接受Capmatinib一线治疗患者（n=28）的ORR为67.9%，中位DoR为11.14个月，中位PFS为12.4个月，中位OS为20.8个月；接受Capmatinib二线治疗患者（n=69）的ORR为40.6%，中位DoR为9.7个月，中位PFS为5.4个月，中位OS达13.6个月。
2021年WCLC上发布的VISION研究更新数据[17]显示，Tepotinib用于MET14号外显子跳跃突变人群的ORR为49.1%，中位DoR为11.1个月，中位PFS为8.5个月；在基线脑转移的51例患者[18]中，ORR为52.9%，中位DoR为9.0个月，中位PFS为8.5个月，展现了较好的颅内病灶控制。
2021年3月，普拉替尼在国内获批用于既往接受过含铂化疗的RET融合阳性局部晚期或转移性NSCLC的治疗。在2021年WCLC上更新的ARROW研究中国队列数据[19]显示，既往接受过化疗的患者ORR为66.7%，DCR为93.9%；既往未接受过治疗的患者ORR为80%，DCR为86.7%。
2021年WCLC上公布的LIBRETTO-321研究[20]探索了Selpercatinib治疗RET融合阳性中国晚期NSCLC患者的疗效与安全性。结果显示，在主要分析集中（n=26）中，ORR为69.2%，其中初治患者的ORR为87.5%，经治患者的ORR为61.1%，中位DoR尚未达到。
专家点评：2021年肺癌少见或罕见靶点领域快速进展，随着越来越多新药的上市，NSCLC少见或罕见靶点的治疗手段逐渐丰富。EGFR exon 20ins接受一代/二代EGFR-TKI治疗的效果不佳，而2021年美国FDA批准了两款针对该靶点的新药（Amivantamab和Mobocertinib），为临床治疗提供了更好的选择。ALK靶点也有三代TKI劳拉替尼在美国获批上市。此外，KRAS G12C迎来了新药，打破了以往KRAS靶点“不可成药”的魔咒。针对MET14号外显子跳跃突变，2021年国内外均有新药获批上市（赛沃替尼和Tepotinib）；Amivantamab也初显疗效，值得期待。针对RET靶点，国内也迎来首个RET抑制剂普拉提尼。希望未来能够进一步加快少见或罕见靶点新药的研发和上市，给患者带来更多的治疗选择。
除了在EGFR exon 20ins、奥希替尼耐药领域展现疗效，Amivantamab几乎对所有的EGFR突变类型都能表现出治疗活性。2021年WCLC发布了CHRYSALIS研究另一项队列数据[21]，Amivantamab联合化疗用于治疗晚期NSCLC，主要目的是明确Amivantamab联合化疗对于晚期NSCLC患者的疗效及安全性。该队列目前入组20例患者，19例为EGFR阳性突变（exon 19Del 9例，exon 21L858R 2例，exon 20ins 7例，exon 20 S768I 1例），1例为KRAS G13R突变。其中，5例为初治患者，15例既往接受过治疗。可用于疗效评估的患者例数为18例。
安全性数据表明，Amivantamab联合化疗的毒性反应与单独使用一种治疗所观察到的毒性反应一致，总体患者可耐受。疗效数据显示，Amivantamab在不同突变类型的NSCLC患者中均观察到抗肿瘤活性。在18例可进行疗效评估的患者中，8例患者疗效评估为部分缓解（PR）；5例初治患者中，4例疗效评估为PR。截至数据发表前，20例患者中，12例患者仍继续接受治疗，中位治疗时间5.6个月，目前该队列研究尚在进行中。
CLN-081（TAS6417）是一种有效的泛突变选择性EGFR抑制剂，可针对 EGFR exon 19Del、exon 21L858R、T790M、G719X、L861Q、S768I 和exon 20ins有效抑制。2021年ASCO年会上公布了CLN-081首个人体I/IIa期试验（NCT04036682）的数据[22]，证实了CLN-081对于EGFR exon 20ins NSCLC的疗效。未来期待其用于更多靶点的研究结果公布。
专家点评：对于肺癌患者而言，肿瘤细胞常常一次携带多种不同的基因变异。以往的靶向药物大多针对一个驱动基因有效，随着不限突变类型药物的研发，或有望改变肺癌的治疗模式。
2021年肺癌靶向治疗进展迅猛，无论是EGFR经典突变一线治疗、EGFR-TKI耐药应对策略，还是EGFR exon 20ins、MET、ALK、KRAS等少见或罕见突变领域，均有多项重磅研究结果公布，临床治疗手段日益丰富。特别是双靶点特异性抗体、ADC药物表现不俗，应用前景广阔。
然而，目前临床上仍有诸多问题尚未解决。EGFR经典突变一线治疗迎来更多选择，但仍需优化治疗顺序以及联合治疗方案；EGFR-TKI耐药机制复杂，虽然当前耐药后治疗已经取得一定进展，但仍需更多探索；目前国内大多数少见或罕见靶点新药的可及性不高，期待更多新药研发成功及上市。
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