表皮生长因子受体（EGFR）是肺癌患者再熟悉不过的用药靶点，特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典的突变，而对于预后较差的EGFR 20 ins插入突变，因其对EGFR-TKI靶向治疗不敏感，被称之为“难治突变”。一线治疗主要以铂类化疗为主，疗效有限且后续如何治疗也一直是临床悬而未决的热点问题。今年，FDA批准首个20ins靶向药——amivantamab，新药mobocertinib申请也获得FDA优先审评。本月27日，迪哲医药的DZD9008肺癌获得美国FDA突破性疗法认定，用于治疗EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞！
此前在2020年12月，DZD9008曾被CDE授予“突破性治疗药物品种”。在2021年ASCO大会上一款来自江苏迪哲药业研发的国产药，DZD9008让大家眼前一亮，其是一款针对EGFR/HER2 20ins全球首创(First-in-class)小分子化合物。
共纳入97 例既往接受过TKI治疗的EGFR or HER2 20ins突变的NSCLC患者。接受DZD9008 的剂量为 50 mg- 400 mg, 每日一次治疗。
其中DZD9008最佳耐受剂量为400 mg，常见的3级不良反应为腹泻（5.2%）和皮疹（1%）。
56例患者（42.9%的患者脑转移）接受了疗效评估。当RP2D剂量为每日一次300mg时，ORR为48.4%（15/31），疾病控制率(DCR)为90.3%（28/31）。
此外DZD9008治疗20ins不同位点的插入突变，疗效也不太一样，其中针对D770-N771的插入突变，疗效最高，ORR为60%，DCR为90%。
期待中国早日迎来20ins靶向药物，为我国患者带来更好的生存预后！
amivantamab首战20ins，
奥希耐药也不在话下
Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的双特异抗体，属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，2021年5月21日被FDA批准上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR20ins的NSCLC患者，成为FDA批准的首个针对于20ins的药物。改变了对于EGFR 20ins只能用铂类化疗为主的局面。
该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，中位随访9.7个月后，客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率（CR）为4%，部分缓解率（PR为）36%，中位缓解时间（DoR）为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，只在10%以下。目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。
与此同时，在一项I期临床研究（NCT02609776）中表明，JNJ6372强势挑战奥希替尼耐药获希望！
本实验共纳入了108例经治EGFR突变晚期NSCLC患者，结果显示，58例EGFR三代药耐药患者的总有效率28%，16例肿瘤部分缓解患者里包括了8例C797S突变，3例MET扩增，5例其它耐药机制（非EGFR耐药突变或MET扩增）。单药的疗效虽令人欣喜但还是有待提升，因此后续又开展了JNJ-6372联合三代TKI的联合用药。
据2020年ESMO年会报道了JNJ-372（1400mg）+拉泽替尼（240mg）治疗45例奥希替尼治疗复发的患者的研究，其中奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者的ORR为36%（CR1例，PR15例）。中位随访8.2个月，发现44%的患者仍在接受治疗，69％的肺癌患者持续反应，中位反应持续时间尚未达到（NR），中位无进展生存期（mPFS）为4.9 个月。
去年ASCO 大会又进一步公布了其生物标记物分析结果，29例患者经NGS评估，44例患者行ctDNA评估。基因检测确定了17例生物标志物阳性患者，其中8例（47%）有反应。其余 28 例患者中有18例患者的耐药机制未知，但8例（29%）对治疗有反应，其余10例患者属于非EGFR/MET耐药机制（无应答）。
Mobocertinib首款口服，
DCR可达78%！
Mobocertinib是武田研发的一种新型、高选择性、靶向 EGFR 20ins的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。2021年7月7日 ，国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）正式受理武田制药的创新药物mobocertinib（TAK-788）的上市申请（NDA），用于治疗携带 EGFR 20ins的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。在美国于 2021 年 4 月获得 FDA 授予优先审评资格。
在美国、中国提交的NDA申请均是基于一项国际多中心EXCLAIM队列研究（NCT02716116）。本次试验共纳入114名患者，他们均接受过铂类预处理，患者每天一次接受 160 mg剂量的mobocertinib。在 2021 年 ASCO 年会上公布的更新数据表明，患者的客观缓解率（ORR）为28%，疾病控制率（DCR）为78% ，中位缓解持续时间（DoR)为 17.5 个月,中位无进展生存期(PFS）为 7.3 个月，中位总生存期（OS）为 24 个月。
Poziotinib，
一线治疗DCR为86.1%
Poziotinib（波奇替尼）是一种针对罕见EGFR和HER2外显子20插入突变的新型靶向药，ZENITH20 Ⅱ期试验正在评估波奇替尼单药治疗20ins的疗效，试验共纳入了EGFR患者50名（n=50）和 HER2 20ins患者13名（n=13）的非小细胞肺癌型患者，每日口服16mg波奇替尼，EGFR组和HER2组的大多数患者既往接受过铂类化疗、TKI治疗或PD-1/PD-L1治疗(54%和62%)。ZENITH20 2期试验最新的研究数据显示，中位随访时间为9.2个月。在79例未接受过治疗的EGFR 20ins突变的转移性NSCLC患者患者中，有12例仍在接受该药物治疗，22名患者使用poziotinib达到了缓解，相当于总缓解率（ORR）为27.8％，疾病控制率（DCR）为86.1％。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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