海外抗癌新药大盘点——肺癌篇

商品名称：Lumakras

生产企业：安进

上市时间：2020年2月（香港）

包装规格：100mg×240片

适应症：用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

使用方法：960mg，每天1次。

KRAS是肿瘤的常见驱动基因，出现在近90%的胰腺癌，30-40%的结肠癌，和超过30%的肺腺癌中。然而，由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上，AMG510成功破冰，I期研究结果惊艳全场，为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻。

2018 年 8 月，该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验（NCT03600883），不到一年时间就获得良好结果，先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会（AACR）及美国临床肿瘤年会（ASCO）上披露了可喜数据；

 2019 年 5 月 1 日和 2019 年 5 月 23 日分别获得 FDA 批准治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）的孤儿药资格；

2020年3月9日，CDE（国家药监局）官网更新，安进公司研发的KRAS G12C抑制剂AMG 510临床申请获药审中心承办；

在2020年12月9号，AMG510 2线治疗KRAS G12C突变NSCLC获得FDA突破疗法认定，并且在当月16号递交了上市申请。

AMG510在2020年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上亮相。I期研究的结果显示，AMG510治疗KRAS突变的NSCLC（非小细胞肺癌）患者的总ORR（客观缓解率）为48%，DCR（疾病控制率）为96%。在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR为54%，DCR为100%。在KRAS突变结直肠癌患者的DCR达到79%。

2021年5月29日，Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！

获批是基于CodeBreak 100研究数据。CodeBreaK 100研究最新数据显示，中位随访12.2个月后，在纳入有效性分析的124例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者中，共有46例受试者达到确证的缓解，包括3例完全缓解和43例部分缓解，sotorasib组患者达到了37.1%的客观缓解率（ORR）。客观缓解中位时间为1.4个月，中位缓解持续时间为10个月，43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率为80.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。

约3%的肠癌患者伴有KRAS突变，2021 ESMO World GI 会议上公布的数据显示，AMG510(Sotorasib)治疗KRAS G12C突变的肠癌患者，无论是继发耐药还是原发耐药，ORR为7.1%，DCR为73.8%，中位PFS为4个月。

商品名称：Tabrecta

生产企业：Novartis（诺华）

上市时间：2020年5月（美国）

包装规格：56片/瓶

适应症：MET14突变的肺癌，是目前MET14突变疗效最高的药物之一。

使用方法：400mg，每天2次。

卡马替尼（Capmatinib，INC280）是一种是一种口服的高度选择性的Ia型MET抑制剂，也是FDA批准的首个针对METex14转移性NSCLC的靶向治疗药物（2020.5），获批的适应症为治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者。此次批准是基于II期的GEOMETRY mono-1研究结果。该研究是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共招募94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC成人患者，经双盲独立审查委员会（BIRC）评估卡马替尼一线治疗的总缓解率为68%，先前接受过一种治疗方案的患者ORR为48％，先前经历过两种以上方案的METex14患者ORR为41％。中位反应持续时间分别为12.6个月和9.7个月。结果显示，无论患者既往是否接受过治疗（一线和后线），Capmatinib均能带来显著治疗效果。但是无进展生存（PFS）不是特别长，仅4个月左右，所以我们也期待该药后面更多的数据。

2021ASCO大会此次ASCO报道了160例NSCLC患者包括未接受治疗的METex14NSCLC患者（5b和7组）以及先前接受过1L或2L治疗的患者（扩展组6和队列4）。其中扩展队列7的ORR为65.6%，中位PFS为10.8个月，中位OS尚未成熟。队列5b组，ORR为67.9%，OS为20.8个月，中位PFS为12.4个月。卡马替尼治疗经治的MET14跳跃突变的患者，ORR为40.6%，OS为13.6个月。所以卡马替尼一线治疗可以获益更大。

此外，卡马替尼还显示出很好的颅内反应。GEOMETRY mono-1试验中，有13位具有神经放射学数据的患者，有92％的患者合并颅内转移，54％的患者显示出很好的颅内反应（31%的患者显示出完全缓解）。在所有接受卡马替尼治疗的患者中，最常见的AE（任何原因；≥20％）为外周水肿，恶心，呕吐，血肌酐增加，呼吸困难，疲劳和食欲不振。

商品名称：Takeda

生产企业：默克

上市时间：2020年2月3（FDA）

包装规格：250mg×60

适应症：用于治疗不可切除、MET 外显子14 跳跃突变晚期或复发性非小细胞肺癌患者。

使用方法：500mg 每天一次，餐后口服

Tepotinib（特泊替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂，已在美国和日本获批。2021年2月3日，FDA加速批准Tepotinib上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。NCCN V4版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。

该药物获批是基于II期VISION试验结果，该试验是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者，每天给予Tepotinib（500mg/d）。独立审查委员会（BIRC）确定的未接受过治疗的METex14NSCLC患者ORR为43％（95％CI，32-56），mDOR为10.8个月（95％CI，6.9个月-NE）；经治的METex14NSCLC患者的ORR为43％（95％CI，33-55），mDOR11.1个月（95％CI，9.5-18.5个月）。最常见的不良反应（任何原因；≥20％）是水肿，疲劳，恶心，腹泻，血肌酐增加，肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。

2021 ELCC大会更新了VISION II期研究中队列A（MET14外显子跳跃突变人群）的疗效数据。在152例患者中，tepotinib治疗的ORR达到44.7%，其中初治和经治患者的ORR相似（均为44.9%）。总人群的中位DOR为11.1个月，初治和经治人群的数据相似（10.8个月和11.1个月）；中位PFS为8.9个月（初治8.5个月，经治10.9个月）。颅内转移患者的ORR为47.8%，中位DOR为9.5个月，中位PFS为9.5个月。安全性方面，需要注意的是，Tepotinib也报道了约4%的患者发生了间质性肺病。

通用名：amivantamab-vmjw
商品名：Rybrevant
全部名称：Rybrevant，amivantamab-vmjw

生产厂家：Janssen Biotech, Inc.

包装规格：350 mg/7 mL (50 mg/mL)/瓶/盒，一种无菌、不含防腐剂、无色至淡黄色的静脉输液溶液。

适应症：
RYBREVANT是一种直接针对EGF受体和MET受体的双特异性抗体，适用于治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，经FDA批准测试，其疾病在铂类药物上或之后已发展化学疗法。

用法用量：
RYBREVANT的推荐剂量基于基线体重，稀释后作为静脉输注给药。
根据建议管理处方药。在第1周和第2周通过外围线路进行管理。每周给药RYBREVANT，持续4周，在第1天和第2天的第1周开始初始剂量的大剂量输注，然后每2天给药一次，此后数周。根据输液静脉注射稀释的RYBREVANT。

不良反应：
最常见的不良反应（≥20％）为皮疹，IRR，甲沟炎，肌肉骨骼疼痛，呼吸困难，恶心，疲劳，水肿，口腔炎，咳嗽，便秘和呕吐。最常见的3级或4级实验室异常（≥2％）是淋巴细胞减少，白蛋白减少，磷酸盐减少，钾减少，碱性磷酸酶增加，葡萄糖增加，γ-谷氨酰转移酶增加和钠减少。

禁忌：
无。

注意事项：
输液相关反应（IRR）：在IRR的第一个征兆时中断输液。根据严重程度降低输注速度或永久终止RYBREVANT。
间质性肺疾病（ILD）/肺炎：监测指示ILD的新症状或恶化症状。立即停止怀疑患有ILD/肺炎的RYBREVANT住院患者，如果确诊为ILD/肺炎，则永久终止治疗。
皮肤不良反应：可能引起皮疹，包括痤疮样皮炎和毒性表皮坏死溶解。停药，减量或根据严重程度永久终止RYBREVANT。
眼毒性：将眼部症状恶化的患者及时转诊给眼科医生。根据严重程度停用，减少剂量或永久停用RYBREVANT。
胚胎-胎儿毒性：可引起胎儿伤害。建议具有潜在胎儿生殖风险的女性，并使用有效的避孕方法。

在特定人群中的使用

哺乳期：建议不要以母乳喂养。

贮藏：
将其放在原始纸箱中的2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中，以避光保存。

作用机制：
Amivantamab-vmjw是一种双特异性抗体，可与EGFR和MET的胞外域结合。
在体外和体内研究中，amivantamab-vmjw能够通过阻断配体结合并在外显子20插入突变模型中破坏EGFR和MET来破坏EGFR和MET信号传导功能。肿瘤细胞表面上EGFR和MET的存在还使得这些细胞能够分别通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和光吞作用机制被免疫效应细胞（例如自然杀伤细胞和巨噬细胞）破坏。

安全与疗效：
在对81名非小细胞肺癌和EGFR外显子20插入突变患者的研究中，研究人员评估了Rybrevant的疗效，这些患者都是在铂类化疗后进展的晚期患者。研究结果显示：总体缓解率为40％； 中位反应时间为11.1个月；其中63％的患者反应时间为6个月或更长时间。

临床数据：

一、2021年5月21日，FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw，JNJ-6732) 上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。除了治疗20ins，amivantamab在解决奥希替尼耐药以及全线覆盖EGFR靶点方面也是能力超群！

该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量，体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。中位随访9.7个月后， 客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。

二、在中国启动一项EGFR/MET双抗amivantamab(研发代号：JNJ-61186372)的3期临床试验，以评估amivantamab和第三代EGFR-TKI药物lazertinib联合一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。

三、 2020年3月，杨森制药公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）授予了JNJ-61186372（JNJ-6372）突破性疗法认定，用于治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者（其疾病在铂类化疗中或之后出现进展）。是肺癌治疗领域的里程碑。

该突破性疗法认定是基于一项1期、首次人体、非盲、多中心试验（NCT02609776）的数据。该试验评估了JNJ-6372单药治疗和联合lazertinib（一种新型第三代EGFR TKI）治疗成人晚期NSCLC的安全性、药代动力学和初步疗效。

商品名称：Portrazza

生产企业：礼来

上市时间：2015年11月24日（FDA）

包装规格：800mg/50ml

适应症：与吉西他滨和顺铂联合，用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。不适用于非鳞状非小细胞肺癌的治疗。

使用方法：推荐剂量是800mg（绝对剂量）,每3周1个疗程，在第1和8天静脉输注60分钟以上,在吉西他滨及顺铂前用药,持续到疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

肺癌中最常见的是非小细胞肺癌（NSCLC），其中，鳞状NSCLC约占NSCLC的30%。肺鳞癌目前以放化疗为主，靶向药很少。Portrazza（Necitumumab）是一种重组人源性lgG1单克隆抗体，与人表皮生长因子受体(EGFR)结合，从而阻断EGFR与其配体的结合。

体外试验中， Necitumumab可诱导EGFR内化和降解，并引发在EGFR-表达细胞中发生抗体-依赖性细胞细胞毒性(ADCC)作用。在体内研究，使用人类肿瘤异种移植模型，包括非小细胞肺癌模型，发现与单独接受吉西他滨和顺铂处理比较，给予小鼠Necitumumab能增加吉西他滨和顺铂联用的抗肿瘤活性。

礼来最初在非小细胞肺癌（NSCLC）中开展了2个III期临床对necitumumab进行了测试，其中一项III期SQUIRE试验在鳞状 NSCLC群体中开展，另一项III期INSPIRE试验在非鳞状NSCLC群体中开展。2011年初，Lilly和BMS中止了INSPIRE试验，因为necitumumab治疗组中有一些患者经历了血栓栓塞。在鳞状NSCLC患者中开展的试验被允许继续开展，后来，BMS终止了necitumumab合作，并把全部权利归还给Lilly。

2015年11月24日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了Portrazza(necitumumab)联合吉西他滨和顺铂用于治疗晚期鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。

 Portrazza的获批，是基于一个专门在转移性鳞状肺癌群体中开展的随机III期研究SQUIRE，患者随机接受吉西他滨+顺铂+NECITU单抗（研究组，n=545）/安慰剂（对照组，n=548）。NECITU给药方案为每3周中第1、8天给予800 mg。两组中吉西他滨给药方案为第1、8天给予1250 mg/m2，顺铂为第1天给予75 mg/m2。研究组中有应答的患者继续接受单药NECITU单抗。

两组间患者基本特征是相似的。中位年龄62岁，主要患者为白人（84%），绝大多数患者有吸烟史（91%），最常见转移灶为肺部（83%）。研究主要终点为OS，次要终点为PFS和客观缓解率（ORR）。

结果显示，将近25个月的随访之后，中位OS研究组 vs.对照组（下同）为11.5个月 vs. 9.9个月（HR=0.84；95%CI 0.74-0.96；P=0.012）。1年OS率：48% vs. 43%；2年OS率：20% vs. 17%。

中位PFS：5.7个月 vs. 5.5个月（HR=0.85；95%CI 0.74-0.98；P=0.02）；6个月PFS率：45% vs. 37%。

ORR：31% vs. 29%（P=0.40）；疾病控制率（ORR+疾病稳定）：82% vs. 77%（P=0.043）；中位治疗失败时间：4.3个月 vs. 3.6个月。

3级及以上不良事件（AE）发生率72% vs. 62%。研究组3级及以上AE显著增多的为：低镁血症（9% vs. 1%）、皮疹（4% vs. <1%）、静脉血栓（5% vs. 3%）。

严重AE发生率：48% vs. 38%。AE导致治疗中断发生率31% vs. 25%。AE发生后死亡率：12% vs. 11%。

SQUIRE研究分子标记物探索结果显示，有EGFR表达（免疫组化方法检查至少有一个阳性细胞，EGFR＞0）的Ⅳ期肺鳞癌患者可从necitumumab中获益，而无EGFR表达（EGFR＝0）亚组患者并无明显的临床受益。

目前针对晚期鳞状细胞癌的治疗方案非常有限，联合应用necitumumab治疗可使鳞状细胞癌患者生存率提高对以后肿瘤的治疗具有重要的意义。