【值得收藏】肺癌，不同分期分型治疗方式及随访策略（上）

外科手术根治性切除是Ⅰ、Ⅱ期NSCLC的推荐优选局部治疗方式。

Ⅲ期NSCLC是一类异质性明显的肿瘤。根据国际肺癌研究学会第8版，Ⅲ期NSCLC分为ⅢA期、ⅢB期、ⅢC期。ⅢC期和绝大部分ⅢB期归类为不可切除的Ⅲ期NSCLC。治疗以根治性同步放化疗为主要治疗模式（1类推荐证据）。ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC的治疗模式分为不可切除和可切除。对于不可切除者，治疗以根治性同步放化疗为主；对于可切除者，治疗模式为以外科为主的综合治疗（2A类推荐证据）。

Ⅳ期NSCLC患者的全身治疗建议在明确患者NSCLC病理类型（鳞或非鳞）和驱动基因突变状态并进行美国东部肿瘤协作组功能状态评分（表3）的基础上，选择适合患者的全身治疗方案。

一、Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者的综合治疗

高危患者身体功能状况可能无法耐受根治性手术切除时，应首先由包括外科医师在内的多学科团队进行讨论，决定其他局部治疗方式，如立体定向放疗(SBRT)、冷冻和射频消融等。

二、同期多原发癌（2B类推荐证据）

诊断：病理组织类型不同或为不同的AIS；若病理组织类型相同，肿瘤位于不同肺叶，且不能有纵隔淋巴结转移。

分期：针对每一个病灶进行TNM分期（2A类推荐证据）。

治疗：首选外科手术治疗。

①优先处理主病灶，兼顾次要病灶，在不影响患者生存及符合无瘤原则的前提下尽量切除病灶，并尽可能保留肺功能（如亚肺叶切除）（2A类推荐证据）。

②次要病灶若为纯GGO，受限于心肺功能无法全部切除病灶时，建议6～12个月随访1次，若无变化，每2年随访1次（2A类推荐证据）。

三、不适合手术或拒绝手术的早期NSCLC的放射治疗

首选SBRT（1类推荐证据），适应证包括：

1. 不耐受手术的早期NSCLC：高龄、严重内科疾病、T1～2 N0 M0期

2. 可手术但拒绝手术的早期NSCLC。

3. 不能施行或拒绝接受病理诊断的临床早期肺癌，在满足下列条件的情况下，可考虑进行SBRT治疗：

①明确的影像学诊断，病灶在长期随访（＞2年）过程中进行性增大，或磨玻璃影的密度增高、实性比例增大，或伴有血管穿行及边缘毛刺样改变等恶性特征；至少2种影像学检查（如胸部增强1～3mm薄层CT和全身PET-CT）提示恶性；

②经肺癌多学科协作组讨论确定；

③患者及家属充分知情同意。

4. 相对适应证：

①T3N0M0；

②同时性多原发NSCLC。

四、Ⅲ期NSCLC患者的综合治疗

1. 可切除类Ⅲ期NSCLC

Ⅲ期NSCLC可切除类是指T3N1、T4N0～1和部分T1～2N2，少部分ⅢB期（指T3N2，N2为单一淋巴结转移且直径＜3cm）。

外科的角色主要取决于肿瘤的可切除性。多学科综合治疗的模式是以外科为主的综合治疗。

（1）手术耐受性评估：术前必须评估患者的心肺功能，推荐使用心电图和肺功能检查进行评估（1类推荐证据）。由于ⅢA期患者术后需行辅助治疗，因此术前应考虑患者的残肺功能是否可以耐受化疗和放疗（2A类推荐证据）。术前须排除患者其他器官的严重合并症，包括6个月内心脑血管事件（心肌梗死、中风等）、心力衰竭、心律失常、肾衰竭等（2A类推荐证据）。高龄患者的数据报道较少，手术应谨慎（2A类推荐证据）。

（2）手术时机和方式：可能完全切除的肿瘤患者，新辅助治疗的最佳模式尚未确定，是否接受术前新辅助治疗对生存的改善差异不明显，但均建议接受术后辅助治疗（2B类推荐证据）。外科医师可在综合评估患者情况后决定手术时机（2B类推荐证据）。

推荐进行彻底的纵隔淋巴结清扫，即右侧清扫2R、4R、7、8、9组淋巴结，左侧清扫4L、5～9组淋巴结（1类推荐证据）。推荐整块切除淋巴结（2A类推荐证据）。

手术的原则为在完全切除肿瘤的基础上尽可能保留肺组织（1类推荐证据）。在术前充分评估的基础上，视肿瘤浸润范围可行肺叶、复合肺叶、袖状以及全肺切除，推荐患者至有条件的大型医院进行此类手术（2A类推荐证据）。

ⅢA期可手术的NSCLC术后推荐辅助含铂两药化疗（1类推荐证据）。不常规推荐术后辅助放疗，建议进行多学科会诊，评估术后辅助放疗对于N2期患者的治疗获益与风险（2B类推荐证据）。对于术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可行奥希替尼辅助靶向治疗（1类推荐证据）。

2. 不可切除类Ⅲ期NSCLC

Ⅲ期不可切除的NSCLC包括以下几类：

①同侧多枚成团或多站纵隔淋巴结转移［ⅢA(T1～3N2)或ⅢB（T3～4N2）］。

②对侧肺门、纵隔淋巴结，或同侧、对侧斜角肌或锁骨上淋巴结转移［ⅢB、ⅢC(T1～4N3)］。

③不可或不适合切除肿瘤包括部分肺上沟瘤［主要指肿瘤侵犯椎体超过50%；臂丛神经受侵犯，食管、心脏或气管受侵犯等，ⅢA（T3N1、T4N0～1）］。

局部晚期无法手术患者治疗方法选择，除了需要考虑到肿瘤因素外，还需要结合患者一般情况和治疗前有无明显体质下降，以及正常组织器官（如肺、脊髓、心脏、食管和臂丛神经等）对放疗的耐受剂量等进行综合考虑，根据实际情况选择放化疗剂量。

（1）推荐根治性同步放化疗（1类推荐证据）

①同步放疗：

（a）放疗靶区：原发灶+转移淋巴结累及野放疗，累及野放疗可以更优化肿瘤组织剂量和正常组织的毒性剂量；PET-CT图像能明显提高靶区勾画的准确性，特别是存在明显肺不张或静脉增强禁忌的患者。

（b）放疗剂量：根治性处方剂量为60～70Gy，2Gy/次，最小处方剂量至少60Gy，但最佳放疗剂量仍不确定，74Gy不推荐作为常规用量。

（c）可以采用更新的放疗技术保证根治性放疗的实施。临床常规采用三维适形放疗、调强放疗（intensitymodulated radiotherapy, IMRT），但IMRT为更好的选择，其能降低高级别放射性肺炎的发生，可减少不良反应。

②以铂类为主的同步化疗方案（1类推荐证据）：

（a）依托泊苷+顺铂；

（b）长春瑞滨+顺铂；

（c）培美曲塞+顺铂或卡铂（非鳞状细胞癌）；

（d）紫杉醇+顺铂或卡铂。建议同步放化疗期间至少完成2个周期的化疗。

（2）序贯放化疗

若患者无法耐受同步化放疗，序贯放化疗优于单纯放疗（2A类推荐证据）。放疗方案同前，增加放疗剂量有可能改善患者生存（2B类推荐证据），最佳放疗剂量不确定。

序贯化疗方案如下（1类推荐证据）：

①长春瑞滨+顺铂；

②紫杉醇+顺铂或卡铂；

③培美曲塞+顺铂或卡铂（非鳞状细胞癌）。

建议行2～4个周期评估后再行放疗。

（3）诱导和巩固治疗

①若无法耐受化放疗综合性治疗［患者一般情况差，伴内科合并症，体质明显下降和（或）患者意愿］，单纯放疗是标准治疗（2A类推荐证据）。放疗方案同根治性同步放化疗中的放疗方案，增加放疗剂量有可能改善生存（2B类推荐证据），最佳放疗剂量不确定。

②尽管对于大负荷肿瘤，临床上通过诱导化疗来降低肿瘤体积，获得化放疗同步治疗机会，但无证据显示诱导化疗能提高生存获益（2A类推荐证据）。

③同步化放疗后推荐度伐利尤单抗进行巩固治疗（1类推荐证据）；若不使用度伐利尤单抗进行巩固治疗，对于潜在转移风险大或同步期间化疗未达到足量的患者，可考虑应用巩固化疗（2A类推荐证据）。

五、Ⅳ期NSCLC患者的全身治疗

1. 一线治疗

（1）非鳞状细胞癌驱动基因阳性且不伴有耐药基因突变患者的治疗

①EGFR敏感驱动基因阳性的患者：推荐使用EGFR-TKI，可选择吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼（1类推荐证据）或达克替尼（无脑转移者，2A类推荐证据），脑转移患者优先推荐奥希替尼（2A类推荐证据）；也可使用厄洛替尼联合贝伐珠单抗（2A类推荐证据）,化疗联合吉非替尼［功能状态（performancestatus, PS）评分为1～2分］；对于G719X、L861Q、S768I等少见基因突变的患者，首先推荐阿法替尼。一线已经开始化疗的过程中发现EGFR驱动基因阳性的患者，推荐完成常规化疗（包括维持治疗）后换用EGFR-TKI，或者中断化疗后开始靶向治疗（2A类推荐证据）。

②ALK融合基因阳性的患者：可选择阿来替尼、塞瑞替尼、克唑替尼（1类推荐证据）。一线已经开始化疗的过程中发现ALK融合基因阳性的患者，推荐可完成常规化疗，包括维持治疗后换用靶向治疗或者中断化疗后开始靶向治疗（2A类推荐证据）。

③ROS1融合基因阳性的患者：ROS1融合基因阳性的患者一线治疗推荐选择克唑替尼（1类推荐证据），也可接受含铂双药化疗或者含铂双药化疗+贝伐珠单抗（2A类推荐证据）。

其他非经典突变者可接受含铂双药化疗或参加临床试验。

（2）非鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗：对于PD-L1表达阳性（≥1%）的患者，可单药使用帕博利珠单抗，但PD-L1高表达（≥50%）的患者获益更明显。

①PS评分0～1分的患者：

（a）推荐培美曲塞+卡铂或顺铂联合帕博利珠单抗化疗（1类推荐证据）；或培美曲塞+卡铂+卡瑞利珠单抗（2A类推荐证据）；或培美曲塞+卡铂+信迪利单抗（2A类推荐证据）；或含铂两药联合的方案化疗，化疗4～6个周期，铂类可选择卡铂或顺铂、洛铂，与铂类联合使用的药物包括培美曲塞、紫杉醇、紫杉醇脂质体、吉西他滨或多西他赛（1类推荐证据）；培美曲塞联合顺铂可以明显延长患者生存时间，且在疗效和降低不良反应方面优于吉西他滨联合顺铂（2A类推荐证据）；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗，包括吉西他滨联合长春瑞滨或吉西他滨联合多西他赛（1类推荐证据）。

（b）对于无禁忌证患者可选择贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑素，与化疗联用并进行维持治疗（1类或2A类推荐证据），紫杉醇及卡铂为推荐方案（1类推荐证据），禁忌证包括中央型肺癌、近期有活动性出血、血小板降低、难以控制的高血压、肾病综合征、动脉血栓栓塞事件、充血性心力衰竭、抗凝治疗等。

②PS评分2分的患者：推荐单药治疗。与最佳支持治疗相比，单药化疗可以延长患者生存时间并提高生命质量。可选的单药包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、培美曲塞（2A类推荐证据）。

③PS评分3～4分的患者：不建议使用细胞毒类药物化疗。此类患者一般不能从化疗中获益，建议采用最佳支持治疗或参加临床试验。

④一线化疗4～6个周期达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）且PS评分好、化疗耐受性好的患者可选择维持治疗。同药维持治疗的药物为帕博利珠单抗+培美曲塞、卡瑞利珠单抗+培美曲塞、信迪利单抗+培美曲塞、培美曲塞、吉西他滨或贝伐珠单抗（1类推荐证据）；换药维持治疗的药物为培美曲塞（1类推荐证据）。

（3）鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗：对于PD-L1表达阳性（≥1%）的患者，可单药使用帕博利珠单抗，但PD-L1高表达（≥50%）的患者获益更明显。

①PS评分0～1分的患者：推荐紫杉醇联合卡铂联合帕博利珠单抗化疗（1类推荐证据），也可使用紫杉醇联合卡铂联合替雷利珠单抗。可使用含铂两药联合的方案化疗，化疗4～6个周期，铂类可选择卡铂、顺铂、洛铂或奈达铂，与铂类联合使用的药物包括紫杉醇、紫杉醇脂质体、吉西他滨、多西他赛（1类推荐证据）或白蛋白紫杉醇；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗，包括吉西他滨联合长春瑞滨或吉西他滨联合多西他赛。

②PS评分2分的患者：推荐单药化疗。与最佳支持治疗相比，单药化疗可以延长生存时间并提高生活质量，可选的单药包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛（2A类推荐证据）。

③PS评分3～4分的患者：建议采用最佳支持治疗或参加临床试验。

④一线化疗4～6个周期达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）且PS评分好、化疗耐受性好的患者可选择维持治疗。同药维持治疗的药物为吉西他滨、替雷利珠单抗（1类推荐证据），也可选择多西他赛（2A类推荐证据）。

（4）鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗

①尽管晚期NSCLC中的腺癌EGFR突变率明显高于非腺癌，但在非腺癌中检测的EGFR突变结果支持对所有NSCLC患者进行EGFR检测。推荐对不吸烟、小标本或混合型的鳞状细胞癌患者进行EGFR、ALK、ROS1基因检测（2A类推荐证据）。

②鳞癌EGFR驱动基因、ALK融合基因和ROS1融合基因阳性患者的治疗分别参照非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者治疗方法。

2. 二线及后线治疗

首先积极鼓励后线患者参加新药临床试验。

（1）非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗

①EGFR驱动基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：如果一线未使用EGFR-TKI，二线治疗时建议首先使用EGFR-TKI（1类推荐证据）。一线使用EGFR-TKI后疾病进展患者，根据进展类型分为缓慢进展型、局部进展型、快速进展型。

（a）若为缓慢进展型，推荐继续原EGFR-TKI治疗（2A类推荐证据）。治疗后再次进展，推荐二次活组织检查检测T790M突变状态。

（b）若为局部进展型，推荐继续原EGFR-TKI治疗+局部治疗（2A类推荐证据）。治疗后再次进展，推荐二次活组织检查检测T790M突变状态。

（c）若为快速进展型，推荐二次活组织检查检测T790M突变状态，T790M阳性者，推荐奥希替尼（1类推荐证据）或阿美替尼、伏美替尼治疗（2A类推荐证据），T790M阴性者推荐含铂双药化疗（1类推荐证据）。若未进行T790M状态检测，推荐含铂双药化疗。三线PS评分0～2分可接受单药化疗或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。

②ALK融合基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：如果一线未使用ALK-TKI，二线治疗时建议首先使用ALK-TKI，也可使用含铂双药化疗（1类推荐证据）。一线克唑替尼治疗出现疾病进展者，若为缓慢进展，可继续口服克唑替尼（2A类推荐证据）；若为局部进展型者，推荐继续口服克唑替尼+局部治疗（2A类推荐证据）；若为快速进展者，推荐阿来替尼或塞瑞替尼或恩沙替尼治疗（1类推荐证据），也可接受含铂双药化疗（2A类推荐证据）。在无禁忌证的情况下，三线可使用安罗替尼（2A类推荐证据）。

③ROS1基因重排阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：如果一线未使用克唑替尼，二线治疗时建议首先使用克唑替尼（2A类推荐证据）。若一线接受克唑替尼治疗后进展者，建议接受含铂双药化疗（2A类推荐证据）。在无禁忌证的情况下，三线推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。

④RET融合基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者铂类化疗进展后可使用普拉替尼。

（2）非鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗

PS评分0～2分驱动基因阴性非鳞状细胞癌患者一线进展后，如未接受过免疫治疗，推荐二线治疗使用纳武单抗（1类推荐证据）。PS评分0～2分驱动基因阴性非鳞状细胞癌患者一线进展后也可使用多西他赛（1类推荐证据）或培美曲塞（2A类推荐证据）单药化疗。对于PS评分＞2分的患者，二线建议最佳支持治疗。若前期未使用培美曲塞或多西他赛单药治疗者，三线可接受培美曲塞或多西他赛单药治疗（2A类推荐证据），或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据），后线建议最佳支持治疗。

（3）鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗

对于EGFR驱动基因阳性的Ⅳ期鳞状细胞癌患者，如果一线未使用EGFR-TKI，二线治疗时建议首先使用EGFR-TKI（2B类推荐证据）。若一线使用EGFR-TKI后疾病进展，参照非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗。三线建议单药化疗，或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。

（4）鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗

PS评分0～2分驱动基因阴性鳞状细胞癌患者一线进展后，如果未接受过免疫治疗，推荐二线治疗使用纳武单抗（1类推荐证据）。PS评分0～2分驱动基因阴性的鳞状细胞癌患者一线进展后也可使用多西他赛单药化疗（1类推荐证据）。对于PS评分＞2分的患者，二线及后线建议最佳支持治疗。三线在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。

对于接受中、高发热性中性粒细胞减少风险化疗方案的患者，可考虑预防性使用重组人粒细胞集落刺激因子或聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子。

六、寡病灶转移的Ⅳ期NSCLC患者的治疗

寡转移分为同时性寡转移和异时性寡转移。同时性寡转移是指初次确诊时已经出现的寡转移灶，异时性寡转移是指经过治疗后一段时间出现的寡转移灶。

NSCLC寡转移患者经有效的全身治疗后，采用放疗、手术等局部治疗手段可以带来临床获益，多学科综合治疗策略可以使肺癌寡转移患者获益最大化。肺部手术前存在孤立性脏器（脑、肾上腺或骨）转移者，应根据肺部病变分期原则进行手术或放疗和术后治疗。

孤立性脏器转移灶的治疗按照部位进行：

（1）脑或肾上腺转移者积极行局部治疗，包括手术切除脑或肾上腺转移瘤，或者脑或肾上腺转移瘤行常规放疗/SBRT（2A类推荐证据）。若患者已合并明显的中枢神经系统症状，影像学检查提示有脑转移瘤压迫水肿显著或中性结构偏移严重等情况，建议先行脑转移瘤手术解除颅脑问题，择期再行肺原发瘤手术（2A类推荐证据）.

（2）骨转移者接受放疗联合双膦酸盐治疗。对于承重骨转移推荐转移灶手术加放疗（2A类推荐证据）。

肺部手术后出现孤立性脏器（脑、肾上腺或骨）转移的，应根据孤立性脏器转移灶部位进行治疗。（1）脑转移或肾上腺转移者积极行局部治疗，包括手术切除脑或肾上腺转移瘤，或脑或肾上腺转移瘤行常规放疗/SBRT，根据情况联合全身治疗（2A类推荐证据）.（2）骨转移者接受放疗联合双膦酸盐治疗。对于承重骨转移患者推荐转移灶手术加放疗，根据情况联合全身治疗（2A类推荐证据）。

总之，对于寡转移晚期NSCLC患者，在全身规范治疗基础上，应采取积极的局部治疗，使患者生存获益达到最大化。

引用文献：中华医学会肿瘤学分会, 中华医学会杂志社. 中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(6):591-621. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20210207-00118.