靶免联合对顶C-MET阳性，是弯道超车？还是绕路而行？

肺癌是我国乃至全球范围内最常见的恶性肿瘤，死亡率位居我国第一位！肺癌以非小细胞肺癌(NSCLC)居多，大部分肺癌患者就诊时已经是晚期。随着近年来，肺癌的治疗手段更新迭代，从传统手术到化疗；从靶向药物到免疫检查点抑制剂；从单药治疗到靶免强强联合，肿瘤药界蓬勃发展，对患者的预后有了很大改善！

这是一项正在进行的旨在评估  Teliso-V 与纳武利尤单抗 联合用于先前治疗过的晚期 NSCLC 患者的安全性和抗肿瘤活性。截至 2020 年 1 月，共有 37 名 NSCLC 患者接受 Teliso-V 治疗（安全人群；1.6 mg/kg，n = 9；1.9 mg/kg，n = 24；2.2 mg/kg，n = 4）与纳武利尤单抗联合使用。共有 27 名患者为 c-Met+（疗效人群；PD-L1+：n = 15；PD-L1–：n = 9；PD-L1 未知 [PD-L1–unk]：n = 3）。这些患者均接受了 Teliso-V Q2W（1.6、1.9 或 2.2 mg/kg，静脉内）和纳武利尤单抗（3 mg/kg 或 240 mg，静脉内）。达到完全缓解、部分缓解 [PR] 或疾病稳定这些要求的患者均接受长达 24 个月的研究治疗。研究发现其在推荐的 2 期剂量 1.9 mg/kg 每 2 周一次 (Q2W) 时具有良好的安全性和有希望的抗肿瘤活性！

试验的主要目标是评估 Teliso-V 作为单一疗法或联合疗法的安全性和耐受性；抗肿瘤活性的评估是次要目标。

实验结果表明在纳入试验27 名 c-Met+的患者（PD-L1+：n = 15；PD-L1–：n = 9；PD-L1–unk：n = 3）中，其中有7 名患者 (26%) 曾接受过 ICI 治疗（PD-L1+：n = 4, 27%；PD-L1–：n = 3, 33%），客观缓解率（ORR） 为 7.4%（95% CI：0.9-24.3），两名患者（PD-L1+，n = 1；PD-L1-，n = 1）确认为部分缓解（PR），在 PD-L1-unk 状态的患者中未报告有反应。19 例（70.4%；PD-L1+：n = 10；PD-L1–：n = 7；PD-L1–unk：n = 2）；4 例（14.8%；PD-L1+：n = 3；PD-L1-unk：n = 1) ，其中1名 (PD-L1+) 患者未经历PR，但是靶病变较基线减少 30% 以上！总体而言，67% 的患者（24 名中的 16 名）有肿瘤缩小的改变，三名患者 (13%) 报告目标病变减少了 30% 以上！

这些患者包含了PD-L1+(n=15）、PD-L1-（n=9）、PD-L1-unk（n=3）：

Teliso-V 的中位治疗时间为 4.6 个月（范围：0.7-15.7）、PD-L1+、PD-L1- 和患者状态为PD-L1-unk 患者 分别为1.9 个月（0.4-7.1）和 5.1 个月（1.6-6.9）。对于 PD-L1+、PD-L1- 和 PD-L1-unk 患者，纳武单抗的中位治疗持续时间（DoR）为 3.7 个月（范围：0.6-15.7）、1.9 个月（0.4-7.1）和 1.6 个月（0.5-5.1）。总体中位 PFS (95% CI) 为 7.2 个月 (3.3–8.9)；PD-L1+患者为7.2个月（1.5-未达到[NR]），PD-L1-患者为4.5个月（1.5-NR），PD-L1-unk患者为NR（2.0-NR）（B ）。

报告了研究期间报告的最常见的治疗中出现的 AE (TEAE)（任何级别≥15%；≥3 级，≥5%），大多数患者（97%，n = 36）经历了一种或多种 TEAE。在大于或等于 5% 的患者中发生的大于或等于 3 级 TEAE 是恶性肿瘤进展、肺栓塞（各 8%）、结肠炎、疲劳、高血压、周围神经病变和周围感觉运动神经病变（各 5%）。不止一名患者报告的任何级别的免疫相关 AEs (IRAEs) 。

目前为止，试验达到了主要目标，在抗肿瘤活性有限的 c-Met阳性 NSCLC 患者中耐受性良好！但根据数据来看，结合先前在纳武利尤单抗和 Teliso-V 单药治疗结果，该试验中组合的ORR令人失望：与CheckMate 057 结果相比，在铂类双药化疗期间或之后出现进展的非鳞状 NSCLC 患者中，纳武利尤单抗单药治疗的 ORR 为 19%，而在 c-MET H 评分大于或等于 150 的 NSCLC 中 Teliso-V 单药治疗的反应率为 23%！

值得注意的是，在研究中的大多数患者未接受过 ICI，19% 的患者之前接受过 EGFR 或 MET 酪氨酸激酶抑制剂治疗。这些特征表明，很大一部分患者可能具有潜在的肿瘤驱动基因而使免疫治疗效果不佳。