根据一项发表在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上的一项回顾性研究发现，大约3%~10%的EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）会转化为小细胞肺癌（SCLC）。经研究发现，转化与EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的耐药性有关。除了 p53 和 RB型基因的丢失，转化的 SCLC 通常不依赖于 EGFR 信号传导，这使得大部分转换患者对 EGFR TKI 无反应。
今天，小编就为您介绍一例关于从EGFR突变型 LUAD自发转化且成功地用EGFR三代TKI奥希替尼治疗的案例。
患者整体情况及抗肿瘤治疗经过
一名从未吸烟的 74 岁女性在胸部计算机断层扫描中发现其左肺上叶有一个肿块和一个小结节。她的血清癌胚抗原 (CEA) 和前胃泌素释放肽 (ProGRP) 水平分别升高到 121 ng/mL 和 97.5 pg/mL。根据经支气管活检后的组织学检查，她被诊断为 LUAD，并接受了左上肺叶切除术。
切除肿瘤的组织学检查显示原发肿瘤是乳头状占主导地位的 LUAD，但转移性肿瘤（长 11 mm）含有直径为 1.5 mm 的局灶性 SCLC 成分（图1A），原发部位的 LUAD 细胞侵入脏层胸膜表面，转移部位的 SCLC 细胞侵入弹性层之外（p12；pT3N0M0；IIB 期）。虽然LUAD细胞对于CD56和突触素，小细胞肺癌细胞为阳性两种标记（图1B）SCLC 细胞的 Ki-67 标记指数为 80%，使用原发性 LUAD 肿瘤细胞进行的EGFR基因分型显示EGFR外显子 19 缺失 (Del19) 突变。值得注意的是，在转移部位的显微解剖的 SCLC 细胞中也检测到了 Del19。在任一组分细胞中均未观察到p53的表达（图1D），RB仅在少数 LUAD 细胞中表达，但在 SCLC 细胞中不表达（图 1 D）。
在术后病理诊断为SCLC合并腺癌或LUAD合并转化SCLC的基础上，给予卡铂和依托泊苷的术后辅助化疗。然而，由于发热性中性粒细胞减少和患者病情下降，化疗在一个疗程后终止。
手术一年后，她因左侧大量胸腔积液而出现呼吸困难。与血清 CEA (58 ng/mL) 一起，血清 ProGRP 水平显着升高至 7116 pg/mL。胸水细胞学鉴定了 LUAD 和 SCLC 细胞。两种成分细胞对 CD56 和突触素均呈阳性（图1E），表明即使是腺癌细胞也具有神经内分泌转分化。LUAD 和 SCLC 细胞再次对 EGFR 呈阳性（图 1F ) 但对 p53 和 RB 为阴性。此外，使用胸腔积液细胞块的EGFR基因分型鉴定出相同的 Del19。开始使用奥希替尼 (80 mg/d) 治疗。由于第 10 天出现腿部水肿，奥希替尼减少至 40 mg/d，但胸腔积液和两种肿瘤标志物继续显着减少。
图1
然而，8 个月后肿瘤标志物再次升高，氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描显示左侧胸膜结节伴有氟脱氧葡萄糖积聚，这被判断为疾病进展。截至1月12日，奥希替尼治疗在疾病进展后继续进行，胸腔积液在治疗开始后的总共 12 个月内得到控制（图 2）。
图 2从疾病复发诊断到临床、肿瘤标志物、放射学过程和治疗的时间线。
病例讨论
在这里，我们描述了一名患有 Del19 突变的患者，其原发性肿瘤仅包含 LUAD，转移性肿瘤包含 LUAD 以及微小的 SCLC 成分。复发时的胸腔积液由 SCLC 和神经内分泌分化的 LUAD 细胞组成。
该患者的 SCLC 细胞对 EGFR 呈阳性，LUAD 和 SCLC 细胞对 p53 和 RB 均呈阴性。此外，该患者没有吸烟史，尽管 SCLC 的致癌作用与吸烟密切相关，而且 SCLC 在从未吸烟的个体中极为罕见。此外，在 LUAD 和 SCLC 细胞中检测到相同的 Del19。这些观察结果表明，在我们的案例中，SCLC 细胞是从 LUAD 细胞转化而来的，而不是代表独立 SCLC 和 LUAD 细胞的组合。没有 EGFR TKI 治疗性阳性选择的自发 SCLC 转化在实验上得到了TP53和RB1双等位基因缺失的 2 型肺泡细胞可导致 SCLC 和 LUAD 的发现的支持。
在复发时，即使是剩余的 LUAD 细胞也有神经内分泌分化，这可能是在手术后的休眠期获得的，因为最初的腺癌细胞缺乏神经内分泌标志物的表达。这表明该患者的肿瘤细胞易发生神经内分泌转化，部分原因是 p53 和 RB 缺失；最初从创始细胞中分支出来的一个克隆，并转化为在切除标本中鉴定的 SCLC；另一个克隆在手术后分支，并获得具有持续 LUAD 细胞学特征的神经内分泌特征。
据报道，来自EGFR突变体 LUAD 的SCLC 转化与对 EGFR TKI 的耐药性有关。但由于这些病例很少见，EGFR TKI 是否可用于具有EGFR突变的未经 EGFR TKI 转化的 SCLC 仍然未知。EGFR突变的持续存在和对 EGFR 信号传导的依赖对于实现 EGFR TKI 的功效是必要的。在这种情况下，由于细胞块的性质，无法在复发时对EGFR进行SCLC 成分特异性基因分型。相反，我们观察到 LUAD 和 SCLC 细胞都对 EGFR 表达呈强阳性（图 1 F）。这将解释奥希替尼对 LUAD 和 SCLC 细胞实现的长期疾病控制，这得到了肿瘤标志物 CEA 和 ProGRP 的显着降低的支持，这可能分别代表了 LUAD 和 SCLC 的疾病负担（图 3）。目前的情况下表明，EGFR TKI中可能是自发转化的SCLC携带治疗选项EGFR突变的EGFR功能。
图3的示意图EGFR -突变体转化的SCLC具有或不具有在进化过程中暴露于EGFR TKI中。本案在右侧表示。
结论
识别患者的 p53 和 RB 状态可能对监测那些具有EGFR突变 LUAD 的患者是否可能转化为神经内分泌谱系很重要。EGFR 通路活性的联合评估将预测 EGFR TKI 在EGFR突变自发转化 SCLC患者中的疗效。
参考资料：
Takuma S, Inoue Y, Karayama M, Tsuchiya K, Tsukui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Inui N, Suda T. EGFR-Mutated Lung Adenocarcinoma Successfully Treated With Osimertinib After Spontaneous Transformation to SCLC and Adenocarcinoma With Neuroendocrine Differentiation: Case Report. JTO Clin Res Rep. 2021 Dec 4;3(1):100264. doi: 10.1016/j.jtocrr.2021.100264. PMID: 35005656; PMCID: PMC8718492.
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