根据《国家癌症中心杂志》发布数据显示，肺癌是最常见的癌症，2015年中国肺癌新发病例数78.7万[1]。面对这一发病率和死亡率双高的癌种，近几年来免疫、靶向等治疗手段不断出现并带来了新的治疗选择。但是制定治疗方案的前提和重点是明确病理类型和病灶来源，如果面对病理复杂、病灶来源难以明确的病例该如何处理呢？来自苏北人民医院副主任医师姚汉清教授在2021年12月22日举办的金陵肺癌网络论坛上分享了一则类似的病例，同时也呈现了一场精彩的多学科讨论，医学界肿瘤频道现将病例和讨论整理如下。
患者男，64岁，2021-05-22因“体检发现左下肺占位1天”入院治疗。
现病史：患者2021年5月21日因偏头痛在当地医院查肿瘤标志物CA125＞1200，遂来院急诊查胸部CT平扫示左肺下叶占位，右侧腋窝、纵隔、肺门多发肿大淋巴结。两肺多发小结节。两侧胸膜稍增厚。两肺多发纤维灶。全腹部CT平扫示腹腔及左侧腹壁下软组织密度影，转移可能。肝脏多发低密度影，建议增强扫描。前列腺增大伴多发钙化，必要时MR检查。急诊拟以“左下肺占位”收入我科，病程中患者无咳嗽、咳痰，无咯血、声嘶，无活动后胸闷、气喘，无胸痛、乏力、心慌，无畏寒、发热，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，饮食睡眠尚可，大小便正常，近期体重未见明显降低。
既往史：2012年行左眼白内障手术，否认“高血压病”“糖尿病”、“冠心病”等慢性病病史，否认“肝炎”、“结核”等传染病史，否认其他手术史、输血史，否认食物及药物过敏史。
个人史：生于原籍，无长期外地旅居史，无疫区疫水接触史，否认吸烟史，有少量饮酒史20余年。
婚育史：适龄婚育，爱人及子女均体健。
入院诊断：
1. 左下肺占位性病变 2. 前列腺增生 3. 左眼老年性白内障术后
辅助检查：
肿瘤标记物检查：糖链抗原125 2017.00 U/ml；癌胚抗原 7.78 ng/ml；神经元特异性烯醇化物 34.50 ug/L；细胞角蛋白片段19 18.10 ng/ml；
生化检查：谷丙转氨酶 57 U/L ；谷草转氨酶 41 U/L；乳酸脱氢酶 1577 U/L；钙 3.35 mmol/L；D-二聚体 2.32 ug/ml。
胸部增强CT：左肺下叶占位，直径约59mm，双侧锁骨上窝、腋窝、纵隔、肺门多发肿大淋巴结，较大的约44mm，考虑肿瘤性病灶。两肺多发小结节。较大的位于右肺，直径约6mm。双侧胸腔少许积液。两侧胸膜稍增厚。两肺多发纤维灶。
图1.初诊胸部增强CT结果
2021年5月23日上腹部增强CT示：腹腔及左侧腹壁异常强化灶，大者约42mm，考虑转移可能。肝脏多发小囊肿可能，部分性质待定，直径约9mm。必要时结合MR检查。右侧肾上腺结节灶，大小约15×8mm。
2021年5月25日头颅增强MRI示：脑桥右侧部、左侧小脑半球、两侧顶枕叶、左侧岛叶、右侧半卵圆中心多发急性脑梗死可能；两侧额顶叶皮层下、侧脑室旁少许缺血及腔梗灶较前相仿；老年性脑改变，室周脑白质变性。
2021年5月24日前列腺MRI示：前列腺增大；慢性膀胱炎表现。
了解了患者的基本信息，接下来明确病理是给患者制定诊疗计划的前提和关键，但医生们却发现明确该病例的病灶来源是个棘手的问题。
2021年5月24日，患者的隆突下及4R区淋巴结针吸活检结果显示在镜下发现核异形细胞，但未能明确病理类型。因此医生们对患者进行了CT引导下肺穿刺活检，病理结果显示倾向低分化腺癌；然而，免疫组化染色结果却又出现很多出乎意料的提示：肺腺癌的标志物TTF-1和NapsinA均为阴性；ki-67阳性率20%，高于常规腺癌（10%左右）；胃肠道来源肿瘤标志物CDX-2（灶+）。综合以上结果，病理科医生认为首先考虑肺病灶为转移性癌，并建议在胃肠道等处寻找原发灶。因此，根据病理结果提示医生们给患者行胃镜、肠镜检查，但均未发现原发病灶。
此外，对于肺内病灶本该进行基因检测，但由于免疫组化消耗大部分病理标本，不足以进行基因检测。住院期间，医生发现患者颈部淋巴结每天以近乎肉眼可见的趋势增大，于是行颈部增强CT检查和颈部淋巴结穿刺以期有新发现。2021年6月8日CT引导下左侧颈部淋巴结穿刺病理结果显示转移性腺癌。该结果进一步佐证了肺病灶病理的结果，但是两周过去，原发灶的来源仍是未知的。
图2.肺穿刺组织HE染色
图3.颈部淋巴结穿刺组织HE染色
虽然尚未明确原发灶位置，但患者病情发展迅速，当务之急是对患者进行治疗以控制病情，那么该如何制定治疗方案呢？医生们组织了一场全院会诊，发挥多学科优势，共同讨论。
血液科孙梅主任医师表示：淋巴结穿刺病理显示转移性腺癌，故暂不考虑淋巴瘤可能，考虑来源于胃肠道等其他地方，必要时进一步行PET-CT检查。
病理科田秀春主任医师对前期免疫组化结果进一步进行了详细的判读：上皮来源：CKpan（+）、CK7（+），肺腺癌：TTF-1（-）、NapsinA（-）、ki-67（约20%+），肺鳞癌：CK5/6（-）、P63（-）、P40（-），肾癌：Pax-8（-）、CD10（±），间皮来源：WT-1（-）、D2-40（-）、Calretinin（-）；前列腺来源：NKX3.1（-）、PSA（-）、P504S（-）；胃肠道来源：CK20（-）、Villin（-）、CDX-2（灶+）。胃肠道来源CDX-2（灶+），而原发性肺癌（腺癌、鳞癌）标记物为阴性，故暂未考虑为原发性肺癌，但既往也有过肺腺癌标记物：TTF-1（-）及NapsinA（-）都为阴性患者，建议患者必要时病理外送，明确来源诊断。
肿瘤科张先稳主任医师建议道：患者老年男性，左下肺占位，明确肿瘤原发灶，但相关检查皆无法明确给出来源，考虑患者低分化癌，病情进展快速，再者当患者转移性病灶发展特别强烈时，可掩盖其原发灶，故建议患者立即化疗，化疗药物包括覆盖胃肠道肿瘤和小细胞癌
呼吸科朱湘平主任医师表示：建议完善PET-CT，同时先行化疗，遵照肿瘤科会诊化疗方案。
经全院会诊讨论后，明确了该病例的治疗方案：一线化疗联合抗肿瘤血管生成靶向治疗，具体方案为：依托泊苷 0.1 d1-3+白蛋白紫杉醇 200mg d1、8+奥沙利铂 100mg d1、8+安罗替尼12mg
患者于2021年6月10日开始行第一周期治疗，具体方案为：依托泊苷 0.1 d1-3+白蛋白紫杉醇 200mg d1、8+奥沙利铂 100mg d1、8+安罗替尼12mg。
治疗期间，医生们将患者的颈部淋巴结组织标本送基因检测，检测结果发现KRAS基因发生G12C突变，变异丰度达64%；该结果提示如果能够使用针对该靶点的抑制剂进行治疗，将使患者明显获益。然而，药物不可及、费用昂贵等因素导致患者最终无法进行相关治疗。2021年7月8日患者入院行第二周期化疗，因患者不太符合小细胞肺癌类型，再结合患者家属意见，第二周期开始免去依托泊苷，其他方案不变。2021年7月29日、2021年8月20日行第三四周期化疗，方案同第二周期。治疗期间患者出现化疗后骨髓抑制和药物性肝损伤，予对症处理后好转。
医生们对患者进行定期复查，发现治疗效果欠佳，且患者耐受较差：肿瘤标志物上下波动，没有明显下降趋势；肺部病灶较前稍缩小，但部分区域淋巴结反而较前明显增大，头颅增强MRI结果显示左侧小脑见一明显强化结节影直径6mm，较前新增，考虑转移，提示病情进展。此外患者胸腔积液也较前进展（后对患者进行胸腔闭式引流后好转）。
图4.治疗期间肿瘤标志物变化
图5.治疗前与治疗4周期后肺部CT对比（左：左肺下叶占位50mm；右：左肺下叶占位47x38mm）
根据四个周期的治疗效果，结合患者病理结果、基因检测情况，医生们认为还是应该进行以针对腺癌为主的治疗方式，于是2021年9月27日开始行第一周期二线治疗：培美曲赛800mg+信迪利单抗200mg。
二线治疗一周期后对患者进行复查，肿瘤标志物水平大部分有显著下降，复查胸部CT显示左肺占位较前缩小。双侧锁骨上窝、腋窝、纵隔、肺门多发肿大淋巴结，较前缩小。双侧少量胸腔积液，较前明显吸收好转。颈部超声：双侧颈部淋巴结肿大。右侧较大约28×19mm，左侧较大约40×27mm。（9-10日颈部CT提示左侧较大约70×51mm）。2021年12月10日患者入院行第二周期二线治疗，治疗方案同前。
图6.二线治疗一周期前后的肿瘤标志物对比
图7.二线治疗一周期前后的影像学对比
图8.患者治疗过程
1、诊疗过程中有无不当或者治疗存在争议的地方？
2、患者最后的诊断有没有问题？肺是否为原发灶？如何解读肺穿刺病理结果？
3、肿瘤标志物类型及动态变化对病理诊断的参考意义？（一线PD后CA125＞5000.00 U/ml，CEA 5.63 ng/ml，升高不明显，NSE有升高趋势；二线治疗有效， CA125、NSE均降低，CEA变化不明显。）
4、目前患者二线治疗耐受性较差，下一步治疗方案？颈部和纵膈淋巴结成为疗效评价的前哨，能否局部放疗增加疗效？
针对以上的几个问题，来自南京大学医学院附属金陵医院、苏北人民医院、南京市胸科医院的MDT团队进行了讨论。
• 苏北人民医院顾学文主任医师表示：首先，肺穿刺和淋巴结转移穿刺的标本的组织学形态是一致的，说明是同个来源。其次，免疫组化做了肺鳞癌、腺癌的标志物，但是表达均为阴性。Ki67（+）占20%，基本不考虑小细胞源性的恶性肿瘤。虽然消化道肿瘤标志物CK7（+）、CDX-2（灶+），但从HE形态上来看不考虑消化道来源肿瘤，还是考虑是一个肺原发的分化差的腺癌。可能是特殊类型的肺腺癌，不表达TTF-1、NapsinA（腺癌标志物）。一般腺癌的ki67（+）为10%左右，该病例为20%，可能也提示其分化较差。 • 南京大学医学院附属金陵医院病理科副主任医师沈勤教授对于肺原发腺癌也表示同意，并且指出：大概70-80%的腺癌TTF-1表达都是阳性，但也有少部分情况是不表达的，比如：1.肿瘤分化差，蛋白丢失导致不表达；2.免疫组化使用的抗体克隆号问题，市面上有多种克隆号可选择，条件允许的话可以选择一个敏感性较好的、一个特异性较高抗体的同时做；3.组织处理不好，导致免疫组化染不出来。此外，沈教授建议可以拿颈部淋巴结穿刺组织做TTF-1染色，看能否染出TTF-1阳性。 • 南京大学医学院附属金陵医院副主任医师孙茜教授提到了肠型肺腺癌这个概念（形态上和免疫组织化学上与结直肠癌类似，出现肠型分化或肠型形态的原发性肺腺癌），也值得我们进一步去探讨。 • 苏北人民医院影像科主任医师陈明祥教授从影像学角度方面建议道：进行肿瘤评估的时候常需进行脑部检查，有些医院只进行平扫，若未发现问题则认为颅脑没有问题。这是不完整的，因为微小病灶平扫往往不容易发现，因此建议在有条件的情况下进行平扫加增强扫描。
• 南京大学医学院附属金陵医院副主任医师刘红兵教授讲到：虽然该患者的肿瘤标志物和影像学表现都不同于常规肺腺癌，但是病理是诊断的金标准，组织学形态提示腺癌，那么应该相信病理。此外，后期的分子病理结果提示KRAS突变，这在肺腺癌中是很常见的，因此也可作为我们判断这是一个肺原发腺癌的佐证。关于治疗方面，患者在一线治疗后体力状况差，导致二线治疗时无法完全按照肺腺癌的含铂两药加免疫治疗的方案治疗，治疗力度相对较弱，但目前来看，治疗效果还是不错的。后续治疗的话可以考虑加入抗血管药物的治疗。 • 南京大学医学院附属金陵医院放疗科的李静医生针对能否局部放疗的问题发表了她的意见：放疗结合免疫治疗可能使患者获益。既往研究支持低剂量放疗可以帮助基质中的效应T细胞进入肿瘤病灶内，从而发挥作用增加疗效。对于颈部淋巴结病灶可以考虑低剂量放疗。因为首先不会产生严重的皮肤反应，其次可有效缓解症状，另外，颈部淋巴结是患者主观感觉上能感受疾病变化的一个部位，病灶的缩小有助于帮助患者增加治疗信心。对于纵膈等淋巴结，目前患者未出现上腔静脉压迫综合征，且考虑到放射性肺炎和免疫性肺炎的可能性，因此暂不建议放疗。颅脑的病灶较小，没有症状，且免疫治疗对颅脑病灶也有疗效，所以也暂不支持颅脑病灶的放疗。 • 南京大学医学院附属金陵医院副主任医师张方教授从病理和治疗两个方面提出了看法：教授认为原发灶是左下肺叶最大的病灶即为肿瘤原发灶，但是其有特殊性，比如患者有肺门、纵膈淋巴结的广泛转移，具有小细胞肺癌的特性；另外患者神经元特异性烯醇化物NSE增高，提示这可能是一种低分化腺癌伴神经内分泌化的现象。在治疗方面，张教授表示患者肿瘤负荷大，应当免疫治疗、抗血管治疗加化疗三管齐下，但如果患者ps评分差，则建议低剂量化疗+免疫治疗+抗血管治疗，若患者仍不能耐受，则免去化疗；另一方面可考虑增加局部放疗，增敏免疫治疗。 • 南京市胸科医院副主任医师方申存教授针对疑难病理诊断问题提出了解决方法：利用二代测序技术（NGS），比如提取病灶组织的RNA或者DNA，进行RNA谱分析或甲基化分析。
最后苏北人民医院主任医师徐兴祥教授总结道：对于肿瘤的诊治，在病理诊断上我们要力求精准诊断，病理科医生和临床医生的意见相结合，有助于精准诊断。对于难以确诊的病例一方面借助测序技术进一步明确诊断，另一方面要联合治疗，还要根据主要的病灶部位，有主次地搭配化疗药物。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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