该病例是一位新诊断的右肺中叶腺癌伴胸膜转移患者。其于2021年5月明确诊断为肺腺癌伴胸膜转移，并有少量胸腔积液。经贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂治疗6个周期后，CT复查提示病灶明显缩小，且胸部积液减少。该病例将为临床应用抗血管生成药物联合化疗改善此类患者的预后带来指导意义。该病例由辽宁省建平县医院武秀丽教授提供。
患者女性，53岁，因“咳嗽气短5个月”就诊。无吸烟史，无肿瘤家族史，无其他家族性遗传性疾病史。
胸部CT检查提示：右肺门区肿块影及右肺局部支气管受压变窄，双肺陈旧病变，右侧少量胸腔积液。
病理检查结果提示：肺腺癌。免疫组化：癌胚抗原（CEA）（++），Villin（-）、ttf-1（+）、 CK7 （++）、CK5/6（-）、P63（-）、Ki-67（++）、SYN（-），支持肺中分化腺癌。
基因检测结果显示：EGFR、ALK、ROS无突变。
▎诊断结果：右肺中叶腺癌伴胸膜转移。KPS体能状态评分：90分。
患者于2021年6月1日开始行贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂化疗6周期，具体用药：贝伐珠单抗500mg D1，培美曲塞0.8D2，卡铂500mg D2，共化疗6周期。
患者分别于2021年5月31日、2021年7月12日、2021年8月24日和2021年10月10日接受胸部CT检查。疗效评估显示，患者胸腔积液减少，肿瘤明显缩小（图1）。同时，患者CEA水平快速下降，并在2021年8月24日之后维持在较低水平（图2）。
1.IV期驱动基因阴性、非鳞NSCLC一线化疗疗效面临“瓶颈”
在我国，肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年我国有超过81万人新患肺癌，超过71万人死于肺癌[1]。
非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌病例中占比超过80%[2]。由于NSCLC的侵袭性较高，且缺乏有效的早期筛查方案，导致我国70%的肺癌患者确诊时已是晚期[3]。
胸膜腔是肺癌常见的转移部位，可致恶性胸腔积液的形成。而一旦肺癌患者出现恶性胸腔积液，即意味着肿瘤已出现局部的转移和（或）全身的扩散，分期达到Ⅳ期，失去手术等根治机会。而且，恶性胸腔积液的出现，不仅会导致呼吸困难等症状，降低生活质量，还会影响患者的生存时间。目前恶性胸腔积液的控制尚缺乏有效、标准的诊疗规范[4]。
晚期NSCLC的治疗可根据驱动基因突变与否分为驱动基因阳性和驱动基因阴性。靶向治疗开启了肺癌精准治疗的新时代，为驱动基因阳性的患者带来了更好的治疗手段。而对于驱动基因阴性晚期NSCLC，传统标准治疗方案为化疗，但疗效欠佳，生存获益较低，因此亟需新的治疗手段。
2.贝伐珠单抗联合含铂双药化疗疗效优异，获2021 CSCO指南最高级别推荐
新生血管的生成在多种实体肿瘤的生长、增殖和转移中发挥着关键作用[5]。贝伐珠单抗作为一种大分子抗血管生成药物，在驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC的治疗中具有重要价值。贝伐珠单抗能够通过选择性与VEGF结合并阻断其生物活性，抑制VEGF与位于内皮细胞上的受体相结合，并通过使VEGF失去生物活性减少肿瘤的血管形成，从而抑制了肿瘤的生长。与此同时，促进肿瘤血管正常化还可以有效调节免疫微环境，与化疗联合应用达到“事半功倍”的控瘤效果[6]。
在2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[7]中，贝伐珠单抗联合铂类药物化疗+贝伐珠单抗单药维持治疗，被推荐用于无驱动基因的非鳞NSCLC一线治疗，并且为最高级别的I级推荐。
表1：2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》推荐
武秀丽教授介绍：“胸腔积液在肺癌中的发生率为7%~23%，其中恶性胸腔积液约占胸腔积液的90%～95%，而恶性胸腔积液患者的中位生存期＜6个月。研究显示，恶性胸腔积液患者血清中的VEGF水平明显升高，而VEGF可以促进新生血管的生成，提高血管的渗透性，进而导致恶性胸腔积液的形成。贝伐珠单抗能够精准靶向VEGF，持续抑制血管生成，并降低VEGF水平。”
目前，已有多项研究探索了抗血管生成治疗恶性胸腔积液的疗效与安全性。研究发现，抗血管生成治疗可以提高胸腔积液控制率，减少胸腔侵入性操作，改善患者预后，且耐受性良好[8,9]。《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020版）》推荐，伴有恶性胸腔积液的晚期非鳞NSCLC患者，可在全身治疗的基础上局部使用贝伐珠单抗[10]。
本例患者为新诊断的肺腺癌伴胸膜转移，有少量胸腔积液，无EGFR、ALK、ROS基因突变，且体力状况较好。经贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂治疗6个周期后，肿瘤明显缩小，胸部积液减少，CEA快速恢复至正常水平，且治疗期间未出现明显不良反应。本病例中患者肿瘤获得的良好控制，再次印证了贝伐珠单抗出色的疗效及良好的安全性。
武秀丽教授指出：“在临床实践中，对于驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者，一线治疗推荐含铂双药化疗+贝伐珠单抗；对于伴有脑转移的非鳞癌患者，推荐采用脑部放疗+含铂双药化疗+贝伐珠单抗；对于驱动基因阳性的肺腺癌患者，口服TKI耐药后，也可以考虑含铂双药化疗+贝伐珠单抗。而且，贝伐珠单抗在临床中的应用比较安全，不良反应可防可控。”
作为一款经典的抗血管生成药物，贝伐珠单抗在我国肺癌已成为晚期NSCLC治疗的重要手段之一，为大量患者带来了改善预后的机会和曙光。相信随着临床经验的积累以及新的联合治疗方案的探索，贝伐珠单抗必然将造福更多患者。“未来希望贝伐珠单抗更多适应证能够纳入医保，给更多的肿瘤患者带来生存获益。”武秀丽教授表示。
[1]Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71(3): 209-249.
[2]Ettinger DS, Akerley W, Borghaei H, et al. Non-small cell lung cancer[J]. J Natl Compr Canc Netw. 2012;10(10):1236-71.
[3]Zhou Y, Yang Y, Yang C, et al. Epidermal growth factor receplor( EGFR) mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC ) of Yunnan in southwestern China[J]. Oncotarget, 2017,8(9):15023. DOI: 10.18632/oncolarget.14706.
[4]张会珍, 吴凤英, 李爱武. 贝伐珠单抗胸腔内注射治疗肺癌相关恶性胸腔积液回顾性疗效分析[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2019,5(2):11-14.
[5]Herbst RS, Onn A, Sandler A. Angiogenesis and lung cancer: prognostic and therapeutic implications[J]. J Clin Oncol. 2005;23(14):3243-56.
[6]周振兴,宋军民,陈姬华,吴强.贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展[J].药学进展,2015,39(07):525-532.
[7]2021版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南.
[8]Du N, Li X , Li F, et al. Intrapleura l combination therapy with bevacizumab and cisplatin for non-small cell lung cancer-mediated malignant pleural effusion. Oncol Rep, 2013, 29(6): 2332-2340．
[9]刘玉杰, 田攀文. 抗血管生成治疗在恶性胸腔积液中的应用进展[J]. 肿瘤防治研究, 2020,47(3): 208-212.
[10]中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家组. 晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(12):1063-1077.
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