在我国，肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。最新数据显示，2020年，中国有超过81万人新患肺癌，超过71万人死于肺癌[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺部恶性肿瘤的80%～85%，包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）在内的驱动突变及其相应的靶向药物出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化[2]。近年来，随着检测技术的改善，EGFR之外的其他靶点逐渐被发现。
中国是肺癌发病大国，EGFR之外的基因突变虽然发生率不高，但是并不少见。在2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[3]（下文简称《指南》）的更新内容得到了正式公布。其中，在晚期NSCLC的靶向治疗中，《指南》新增了部分的靶向治疗用药推荐，例如对于MET14号外显子跳跃突变的患者，《指南》在II级推荐中推荐了赛沃替尼（3类证据）作为一线未用靶向治疗患者的治疗选择。其他靶点治疗是如何推荐的？医学界肿瘤频道有幸邀请到安徽省定远县总医院严璟教授和四川省简阳市人民医院陈炀教授对《指南》少见或罕见靶点部分进行分享。
ALK、ROS1融合阳性NSCLC，多个治疗药物可供选择
ALK融合阳性晚期NSCLC患者治疗一线治疗部分新增“塞瑞替尼”作为I级推荐，“Lorlatinib”作为III级推荐。Lorlatinib并未在国内获批适应证，可及性较差。但其获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于ALK融合阳性晚期NSCLC一线治疗。
ALK融合阳性晚期NSCLC患者治疗后线治疗部分新增“恩沙替尼”作为II级推荐，使得ALK融合阳性晚期NSCLC患者药物选择性稍有增加。
ROS1融合阳性NSCLC的治疗推荐未有更新，患者可用药物相对较少，除了常规治疗外，指南还建议患者参加ROS1抑制剂临床研究。
MET外显子跳跃突变NSCLC，新药为国内肺癌患者带来更多新曙光
针对MET14号外显子跳跃突变IV期NSCLC的后线治疗，指南I级推荐根据一线是/否靶向治疗，参考IV期驱动基因阳性/阴性NSCLC后线治疗I级推荐部分，II级推荐使用MET抑制剂赛沃替尼（一线未用靶向治疗）。据悉，赛沃替尼是国内首个且目前唯一（截至2021年12月）获批MET14号外显子跳跃突变适应证的高选择性MET抑制剂。III级推荐使用Capmatinib或Tepotinib（一线未用靶向治疗），但两药目前在国内并未获批。
表2 MET14号外显子跳跃突变NSCLC治疗推荐
该推荐是基于一项中国II期临床研究结果，由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头[4]。
研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性，组织学类型为肺肉瘤样癌（PSC）或其他NSCLC亚型的患者。患者此前接受过至少一线系统性治疗（或不耐受），且出现病情进展或不能耐受治疗毒性，接受赛沃替尼治疗，治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
研究结果显示，在70名患者中，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为42.9% （95% CI 31.1%-55.3%），疾病控制率（DCR）为82.9%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，中位总生存为（OS）为 12.5个月。即使是纳入较高比例的脑转移、肺肉瘤样癌（PSC）、后线患者，赛沃替尼依然展现出可观的疗效。
II期临床研究GEOMETRY mono-1[5]探索了Capmatinib治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的疗效，结果显示，Capmatinib对初治患者ORR为68%，经治患者ORR为41%。另一项VISION研究[6]揭示了Tepotinib治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC的有效性和安全性，展现了良好的有效率。
在其他罕见突变靶点上，BRAF V600E突变NSCLC一线治疗上调“达拉非尼+曲美替尼”至II级推荐。一项达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC的II期研究结果显示[7]，其ORR达到64%，中位PFS 10.9个月，中位DoR 10.4个月。
RET融合NSCLC一线治疗及后线治疗新增“Selpercatinib”作为III级推荐，Selpercatinib曾获得FDA加速批准，但在国内并未获批适应证。《指南》在后线治疗部分新增“普拉替尼”作为II级推荐，目前，普拉替尼已在国内获批上市。ARROW研究[8]结果显示，RET抑制剂普拉替尼在接受或未接受治疗的RET融合阳性NSCLC患者中均显示初临床获益，经治患者ORR为62%，PFS 16.5个月，初治患者ORR为79%，PFS 13.0个月。
KRAS G12C 突变NSCLC后线治疗新增“Sotorasib”作为III级推荐。Sotorasib未在国内获批适应证。
HER2突变NSCLC后线治疗新增“吡咯替尼”作为III级推荐。
表3 BRAF V600E/NTRK/MET14外显子/RET/KRAS G12C/HER-2突变非小细胞肺癌的治疗
严璟教授和陈炀教授表示，当前国内NSCLC罕见靶点的诊疗需求尚未被满足。随着精准治疗的发展，肿瘤的驱动基因不断被发现，靶向药物种类不断增多，分子靶向治疗极大地提高了晚期肺癌患者的治疗疗效。但肺癌的驱动基因多达上千种，部分罕见靶点在诊断及治疗上仍存在一定的困难。
除了EGFR和ALK之外，目前发现的肺癌罕见靶点还有MET、BRAF、NTRK、HER2等。这些靶点的诊治，临床指南给予的治疗建议并不多。肺癌患者被诊断为罕见靶点突变后，后续治疗对其影响较大，遗憾的是，多数患者并不了解相关概念。而对于罕见病例的治疗，大部分临床医生也较为困惑。
此外，国内目前已获批的针对罕见靶点的靶向药有限，许多罕见靶点的患者面临“无药可用”的困境。
MET靶点治疗迎来创新药物，为患者带来可靠治疗选择
严璟教授介绍了我国MET靶点的治疗现状。他指出，在NSCLC中，MET14号外显子跳跃突变作为原发性驱动基因的发生率占了2%-3%[9]。此外，MET扩增还是EGFR/ALK靶向药耐药的常见原因，在第一代/二代/三代EGFR抑制剂耐药后可出现。
作为中国创新原研药物，在赛沃替尼的II期注册临床研究中，纳入的所有人群均为中国患者，切合国内患者的临床特征，证实了赛沃替尼治疗中国MET14号外显子跳跃突变患者有效。赛沃替尼的上市，为中国患者带来了首个高选择性MET14号外显子跳跃突变患者靶向治疗的机会，同时打开了国内全新的科研之路。目前，赛沃替尼正多方位开展相关临床试验，以证实其对不同类型和癌种中MET通路异常的疗效。
进口药物Capmatinib或Tepotinib也给MET14号外显子跳跃突变患者带来了获益，但是目前两药尚未在国内获批，可及性差。
严璟教授表示，未来在国内开展MET靶向治疗，仍有诸多问题需要解决，包括提高国内医生和患者对该靶点的认知；加强MET靶点检测的规范化，比如采用更为标准化的检测方法、科学解读检测报告等；而且，对于其他类型的MET基因异常，比如MET扩增、过表达等，目前尚无相关药物获批适应证，有待更多研究进一步探索。
小结
综合来看，NSCLC靶向治疗手段越来越多，比如MET14号外显子跳跃突变患者，有了赛沃替尼国产原研1类新药，预示着国内MET14号外显子跳跃突变患者将有更好地治疗。不过像NTRK突变的患者可选择的治疗手段较少，仍需进一步探索。部分罕见突变靶点推荐药物并未在国内获批适应证，患者用药可及性较差。
[1]Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71(3): 209-249.
[2]罗佳伟，吴凤英，周彩存．罕见驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗进展盘点[J]．肿瘤综合治疗电子杂志，2019，5（2）：29-33．
[4]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.
[5]WOLF J，SETO T，Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Canceret,al.N Engl J Med,2020; 383(10):944-957.
[6]PAIK PK,FELIP E,et,al.Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations.N Engl J Med,2020;383(10):931-943.
[7]PLANCHARD D，et,al.Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF V600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol，2017；18(10):1307-1316.
[8]Gainor JF,et,al.Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol.2021;22(7):959-969.
[9]Huang C, Zou Q, Liu H, et al. Management of Non-small Cell Lung Cancer Patients with MET Exon 14 Skipping Mutations[J]. Curr Treat Options Oncol. 2020;21(4):33.
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