精准细分，耐药新解 | 从2021年ASCO最新进展洞悉EGFR突变晚期NSCLC靶向治疗如何更优-咚咚肿瘤科

作为世界上规模最大且最具影响力的肿瘤学组织，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于2021年6月4日-6月8日召开线上会议，此次大会中有哪些有关于表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的最新学术进展呢？我们将从以下两个方面展开讨论：一、EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向治疗如何更精准细分人群从而实现患者个体化治疗？二、EGFR TKIs一线治疗耐药后如何处理？

EGFR TKIs已成为EGFR突变阳性NSCLC患者的标准治疗。然而，EGFR基因有超过250种变异类型，除了最常见的外显子19缺失（del19）和21 L858R点突变（85%-90%）外，还包括外显子18-21非经典突变（约12%-15%）^[1]。并不是所有EGFR突变类型对于EGFR TKIs治疗的敏感性都是相同的，尤其对于EGFR非经典突变，由于存在明显异质性，不同EGFR-TKIs治疗疗效存在差异^[1]。为此，研究人员对于EGFR突变亚型的探索逐渐深入，今年ASCO期间发表了有关EGFR外显子19缺失分型以及非经典突变的最新数据，让我们一起来了解一下吧。

EGFR外显子19缺失NSCLC患者的精准化治疗

多项研究^[2-8]表明：EGFR del19突变相对于L858R点突变有更好的生存结局，属于EGFR TKIs治疗的优势人群。LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究^[2,7]显示，与化疗相比，一线阿法替尼治疗可以显著延长del19突变患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。最新发表的一项来自德国的前瞻性非干预性真实世界研究^[9]结果显示：Del19、L858R或外显子18-21非经典突变患者接受阿法替尼治疗的中位PFS分别为13.1个月、10.1个月和10.7个月；中位OS分别为33.9个月、23.8个月和23.6个月（图1A/B）。表明阿法替尼可作为延长EGFR del19突变NSCLC患者生存的有效治疗药物。

图1. 不同EGFR突变亚型的PFS（A）和OS（B）

然而，del19包括多种不同的亚型，相对于其他突变更为复杂，这些亚型对EGFR TKIs治疗疗效的影响尚不清楚^[10-11]。今年ASCO会议上发表的一项回顾性研究^[10]以壁报形式展示，共纳入3275例NSCLC患者，通过二代测序（NGS）分析del19的不同亚型。结果显示，最常见的del19亚型为delE746-A750（63.4%），其次为delL747-P753insS（9.7%）和L747-T751（6.9%）（图2）。值得注意的是，3个样本还检测到del19复合突变：

S1:E746_A750delinsFP+E746_A750del；

S2:E746_S752delinsV+L747_P753delinsS；

S3:E746_P753delinsVS+L747_P753delinsS。

图2. EGFR外显子19缺失突变亚型发生率

del19的不同亚型可能对TKI治疗应答存在差异，2020年发表的一项日本研究^[11]结果显示，最常见的del19亚型也为delE746_A750（65.4%）。该研究根据缺失的核苷酸数量将del19突变进一步分为15-核苷酸缺失（包括delE746_A750和del L747_T751，80.8%）、18-核苷酸缺失（3.8%）和其他插入/替换突变（15.4%）。其中15-核苷酸缺失患者接受阿法替尼治疗的PFS显著优于其他插入/替换突变患者（P=0.0244）。

上述结果表明，阿法替尼可以为del19突变患者带来更长的生存获益，随着NGS技术的不断进步，目前已确定的EGFR外显子19缺失和插入亚型多达79种。其中70种为伴随插入突变的复合突变，最常见的缺失突变位点为E746和L747。这些缺失突变亚型对EGFR TKIs治疗疗效的影响值得进一步深入研究。

EGFR非经典突变的优选治疗方案

EGFR TKIs已成为EGFR经典突变（Del19或L858R）阳性NSCLC患者的标准治疗选择；然而，仍有7%-23%的NSCLC患者伴EGFR非经典突变，EGFR TKI治疗非经典突变患者的疗效尚不确定。EGFR非经典突变具有高度异质性，NGS技术的发展将有助于检测出这些临床数据较少的非经典突变^[12]。今年ASCO大会上发表的2项真实世界研究^[13-14]评估了化疗、免疫治疗及EGFR TKI治疗非经典突变患者的结果。

德国一项多中心回顾性分析^[13]以壁报的形式发布，纳入834例EGFR非经典突变患者（排除单纯del19、L858R和T790M突变），252名患者在接受 EGFR-TKIs、化疗和/或PD(L)1 抑制剂单药治疗的随访数据可用。将EGFR突变分为3组：已知驱动基因的EGFR非经典突变，如E709X、G719X、S768I和L861Q（1组，n=87），外显子20插入（2组，n=71）和极罕见突变（3组，n=107）。结果显示，与化疗相比，EGFR TKls可显著延长1组非经典突变（6.6 vs. 5.0个月，HR 0.54， 95%CI 0.35-0.81，P=0.003）和3组极罕见突变（6.7 vs. 3.4个月，HR 0.66, 95%CI 0.47-0.92，P=0.015）患者的PFS（图3），而PD(L)1抑制剂单药治疗并不优于化疗。

图3. EGFR TKls vs 化疗 vs PD(L)1 抑制剂治疗1组非经典突变和3组极罕见突变患者的PFS

另一项非干预性、全球多中心UpSwinG研究（NCT04179890）^[14]纳入246例EGFR非经典突变患者，分别接受阿法替尼（n=132）、一代TKIs（n=106）和奥希替尼（n=7）一线或二线治疗。大多数患者（73%）为主要非经典突变（G719X，L861Q或 S768I），9%为其他突变，33%为复合突变；结果显示，EGFR TKIs治疗的中位至治疗失败时间（TTF）和OS分别为9.9个月和24.4个月；主要非经典突变和复合突变患者接受EGFR TKIs治疗的获益最高。与一代EGFR TKIs相比，阿法替尼治疗的TTF更长（图4）。

图4. 阿法替尼 vs 一代EGFR TKIs的TTF

综上所述，应考虑EGFR TKI作为大多数非经典突变患者的标准治疗，尤其对于主要非经典突变和复合非经典突变患者。现有证据表明，阿法替尼是非经典突变患者获益最佳的选择。上述数据与近期发表的阿法替尼治疗非经典突变患者的结果一致。

一项纳入693例非经典EGFR突变NSCLC患者的汇总分析^[12]显示，接受阿法替尼一线治疗的患者中主要非经典突变患者的中位TTF为10.8个月，其中G719X、L861Q与S768I突变患者的中位TTF分别为14.7个月、10个月和15.6个月；复合突变患者的中位TTF为14.7个月，特别是伴主要非经典突变的复合突变患者中位TTF高达16.6个月（图5）。

图5. 阿法替尼一线治疗主要非经典突变或伴有一种主要非经典突变的复合突变患者的TTF

EGFR TKI一线治疗耐药后，

序贯治疗策略再更新

尽管3代TKI奥希替尼已获批用于一线治疗EGFR突变的NSCLC，但由于不可避免的复杂耐药机制，目前其后线治疗方案仍以化疗为主，而一线使用1/2代TKIs治疗耐药后最常见的耐药机制为T790M突变^[15]，二线尚可序贯奥希替尼继续治疗。什么样的靶向治疗顺序可以更好地延长患者生存呢？为了回答这个问题，GioTag研究是在全球首次开展的评估靶向治疗顺序的真实世界研究^[16]，2020年发表的最终结果显示，阿法替尼序贯奥希替尼中位治疗时间达27.7个月，整体人群的中位OS达37.6个月。亚组分析显示，阿法替尼序贯奥希替尼在Del19突变和亚裔患者中获益更高，中位OS分别达到41.6个月和44.8个月，而亚裔Del19突变患者的中位OS更是高达45.7个月（将近4年）。

今年ASCO大会期间最新发表的一项韩国回顾性、非干预性、多中心研究（KCSG LU-19-22）^[17]进一步验证了靶向药物序贯治疗的可行性，EGFR突变阳性NSCLC患者一线开始阿法替尼治疗≥13个月。根据二线治疗和复检结果将737例患者分为4组：A组为接受奥希替尼序贯治疗的T790M+患者（n=116）；B组为接受化疗或其他治疗的T790M-患者（n=143）；C组为接受除奥希替尼外的其他治疗的突变状态未知患者（n=111）；D组为仍在接受阿法替尼治疗患者（n=367）。del19、L858R、非经典突变和复合突变分别占57.53%、31.48%、7.33%和3.66%。

研究结果显示，A、B、C、D组中位治疗时间（TOT）分别为35.09个月，18.76个月，12.02个月，42.61个月（图6）。A组中，阿法替尼一线治疗的中位TOT-1和奥希替尼二线治疗的中位TOT-2分别为17.43个月和11.04个月。370例患者中有262例（70.81%）进行再次检测，T790M检出率为44.27%。A，B，C组一线治疗的客观缓解率（ORR-1）和二线治疗ORR-2分别为84.48%和56.03%，82.52%和29.08%，54.95%和21.07%，D组的ORR为68.94%。中位OS未达到。

图6. A、B、C、D组的中位TOT

以上数据表明，在真实世界临床实践中，当EGFR突变阳性的NSCLC患者经阿法替尼治疗发生获得性T790M突变后，阿法替尼序贯奥希替尼治疗是可行的，有效的治疗策略。值得注意的是，队列D的中位TOT超过3.5年，表明一线阿法替尼治疗可使某些患者长期保持无化疗状态。

结论

随着精准医疗时代的到来，EGFR突变的分型越来越明确，精准靶向治疗可以使患者生存获益最大化。本文通过梳理和分析今年ASCO大会摘要中的精彩内容，结合既往及最新发表的数据证明了阿法替尼不但可以为del19突变患者带来更长的生存获益，而且可以作为非经典突变患者获益最佳的选择，尤其是对于主要非经典突变和复合非经典突变患者。在探索EGFR TKIs靶向治疗顺序的道路上，阿法替尼序贯奥希替尼治疗的“2+3”序贯治疗模式可行且有效，表明EGFR TKIs顺序治疗能够最大限度地提升靶向治疗获益，延长无化疗间期。

参考文献：

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