年末大盘点|非小细胞肺癌靶向狙击（中）

RET融合在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生率约1%~2%，长期以来，临床上对于RET融合阳性NSCLC的治疗方案，比如传统化疗、多重激酶抑制剂和免疫治疗的效果均有限。

在此之前，临床推荐靶向药物为卡博替尼与阿来替尼。后一项开展了全球RET选择性抑制剂首个名为LIBRETTO-001的III期研究（NCT03157128）与ARROW的全球性I/II期临床研究将Selpercatinib（LOXO292）、普拉替尼(pralsetinib，BLU-667)带入大众视野。

在今年3月24日，国家药品监督管理局（NMPA）批准普拉替尼的获批上市，填补了国内RET融合的NSCLC患者无药可用的空白，适应证为既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗，也意味着国内肿瘤患者终于迎来首款RET抑制剂！

在2021年WCLC大会上ARROW研究也有了最新进展，本次会议除更新后线NSCLC数据外，首次报道1L NSCLC数据，这项全球多中心、开放标签的I/II研究，探索RET抑制剂普拉替尼治疗晚期RET融合阳性实体瘤结果。

实验结果：一线治疗的中位随访时间8.2个月中，患者的ORR高达 80%（95%Cl，61.4-92.3，CR 6.7%, PR 73.3%)，DCR则为 86.7%（N=30）！

在最新的NCCN指南中：（1）一线全身治疗前发现RET突变首选方案，Pralsetinib或Selpercatinib；（2）一线全身治疗时发现RET突变选凡德替尼或Cabozantinib。可维持原治疗或改用Pralsetinib(优选)或Selpercatinib(优选)或凡德替尼、Cabozantinib，被列为指导用药。

KRAS是肿瘤的常见驱动基因，出现在超过30%的肺腺癌中。然而，由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。

好在，在今年5月28日，FDA批准了KRAS G12C抑制剂AMG 510（LUMAKRAS），用于治疗至少经过一次系统治疗且病情进展的KRAS基因G12C阳性非小细胞肺癌，成为首个KRAS靶点的靶向药物，并被NCCN指南推荐！

由于KRAS抑制剂AMG510尚未再中国上市，国内患者不可及，因此CSCO指南推荐参考驱动基因阴性NSCLC治疗。

2021年6月1日，再鼎医药与Mirati Therapeutics宣布就小分子KRAS G12C抑制剂adagrasib在大中华区达成合作和许可协议。其独特的结构有持久的靶点抑制能力，并具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，穿过血脑屏障！在2021年欧洲肺癌虚拟大会(ELCC)上，一项名为KRYSTAL-1的I/II期研究，将Adagrasib以其可达45%的ORR高调展现疗效优越性，为患者朋友带来新选择！

今年7月13日，国家药监局(NMPA)受理了盐酸恩沙替尼胶囊上市许可申请，拟用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，并被纳入不久前公布的2022年医保目录名单中！

恩沙替尼一线适应症的批准是基于Ⅲ期随机对照eXalt3研究数据，以其结果来看，虽然恩沙替尼组PFS与OS中位数均未达到，但在12个月时脑转移发生率恩沙替尼组为4.2%，对照组克唑替尼组为23.9%，HR为0.32（95%CI为0.16-0.63；P=0.001）。说明恩沙对比克唑一线用药治疗脑转的效果好！

在2007年时，研究人员首次发现了ALK重排，在非小细胞肺癌标本中鉴定出了ALK与EML4的融合。非小细胞肺癌中ALK阳性率为3%-7%，多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。目前在我国已用于临床的ALK抑制剂有四种：克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼，在国外已应用于临床尚未在我国上市的ALK抑制剂有两种：布加替尼、劳拉替尼。

HER2通常作为乳腺癌最重要的靶点，但是在非小细胞肺癌中HER2检出率约2%~4%，常见于无吸烟史的女性患者，且最常见的致病类型为腺癌。最常见的HER2突变类型为外显子20插入突变与HER2扩增，且经研究发现两者突变类型一般不同时存在。

今年，二代ADC型药物DS-8201被纳入NCCN指南优先推荐！今年ASCO会议上，根据其研究数据显示，DS-8201治疗HER2突变非小细胞肺癌的ORR为73%，中位PFS可达14.1月！

一项吡咯替尼二线及以上治疗 HER2 突变晚期 NSCLC 的单臂Ⅱ期研究结果发表在国际顶级学术期刊《JCO》（《临床肿瘤学杂志》）（IF: 32.956）上，该研究共纳入60例至少接受过一线铂类化疗失败的IIIB期或IV期HER2突变晚期NSCLC患者。吡咯替尼整体ORR为30%，中位PFS为6.9个月，中位OS为14.4个月！

其试验数据来看是目前国内已上市抗HER2药物中，治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的最佳数据，填补了HER-2突变的NSCLC患者的治疗空白。

HER2的靶向治疗药物很多，还有曲妥珠单抗、阿法替尼、T-DM1等。其中波奇替尼（poziotinib）作为一线疗法，治疗携带HER2外显子20插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床试验结果。试验结果显示，poziotinib达到44%的客观缓解率（ORR）。