随着精准医学的不断发展及靶向治疗药物的研发，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗已发生翻天覆地的变化。二代间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的广泛应用，使得ALK+NSCLC患者的生存期得到大幅延长，肺癌慢病化初见可能。
与此同时，ALK+NSCLC患者的治疗还有另一不容忽视的难题——脑转移(BMs)。研究表明，ALK+NSCLC患者不仅基线脑转移比例高达23.8%[1]，同时随着ALK-TKI带来的更长生存，超过半数的ALK+NSCLC患者在患病期间会发生BMs[2,3]。
相比其他器官转移，中枢神经系统（CNS）转移严重影响患者预后，且对患者的生活质量影响极大。对此，“医学界”特别邀请了大连医科大学附属第一医院刘基巍教授，与我们分享ALK+NSCLC临床治疗慢病化及脑转移临床治疗心得和感受。
一线生机：ALK+NSCLC患者慢病化治疗逐渐成为可能
刘基巍教授表示，ALK-TKI的问世为广大ALK+NSCLC患者带来了生的希望，在传统化疗的时代，ALK+NSCLC患者的中位总生存期（OS）只有12.2个月[4]。
直到2013年，一代ALK-TKI在国内上市，相比化疗显著延长了患者的中位无进展生存期（PFS）和OS，开启了ALK+NSCLC靶向治疗的时代。但PROFILE 1014研究中，一代ALK-TKI的中位PFS仍不足一年，同时视觉障碍、腹泻和3/4级转氨酶升高发生率较高[5]。
随后，二代ALK-TKI相继问世，与一代ALK-TK相比，二代ALK-TKI阿来替尼[6]、塞瑞替尼[7]进一步延长了患者的PFS，同时有更好的安全。自此，ALK+NSCLC的一线治疗已进入二代ALK-TKI时代。
针对ALK+NSCLC患者一线治疗，刘基巍教授本次分享了一例令他印象深刻的34岁孕产期女性患者的治疗经过。
2019年2月，该患者无明显诱因出现咳嗽、左胸部疼痛伴胸闷等症状，考虑到患者当时正处于孕产期，主治医生选择给予该例患者阿奇霉素治疗。但在给予阿奇霉素6日后，患者胸痛、胸闷无明显缓解，且剖腹产后上述症状持续加重，并出现间断高热情况。
2019年03月间，患者分别前往大连医科大学附属二院、大连医科大学附属第一医院呼吸科进行疾病确诊。同年5月，患者前往日本就诊，基因检测显示ALK+（FISH）；完善PET/CT后，明确其分期为cTxN2M1a Ⅳ期。
确诊为ALK+NSCLC后，及早启用ALK-TKI治疗迫在眉睫。考虑到患者的治疗意愿强烈，结合当前临床研究中二代ALK-TKI阿来替尼的实际临床生存获益更优[6,7]，如ALEX研究的中位PFS达34.8个月，5年OS率达62.5%（图1），且在展现了良好疾病控制效果的同时，阿来替尼的安全性表现也更为可控。综合患者的基础情况，决定给予患者阿来替尼治疗。
图1.ALEX研究的PFS（左）和OS（右）曲线，提示阿来替尼治疗的长期生存获益
该患者于2019年06月起接受阿来替尼靶向治疗，治疗过程中曾短暂出现转氨酶升高，对患者进行停药调整及保肝对症治疗后情况得以改善；同年9月，患者减量应用阿来替尼治疗至今。截至目前，患者已持续用药近两年半，每3月规律复查，疗效评价为近完全缓解（CR），与此同时，患者耐受情况良好，无不良反应发生，可以完全回归正常的社会与家庭生活。
“随着治疗的革新，ALK+NSCLC患者的生存时间不断延长，因此临床上选用ALK-TKI时除了要考虑药物的疗效外，也需要兼顾用药的安全性。尤其是对于一些特殊人群，如该病例中的孕产期女性患者，安全性尤为重要。
令人欣慰的是，阿来替尼治疗该例孕产期女性患者的整体耐受性良好，仅在开始治疗短期出现过转氨酶升高，后经处理得到改善。截至目前，患者接受阿来替尼一线治疗的生存时间已超过30个月，充分验证了临床试验中阿来替尼一线治疗效果。正是以阿来替尼为代表的二代ALK-TKI的广泛应用，使得ALK+NSCLC作为慢性疾病进行管理成为可能。”刘基巍教授总结道。
ALK+NSCLC患者在患病过程中有很大概率发生脑转移，脑转移患者常常伴随恶心、呕吐、语言障碍、肢体肌力减退、共济失调、颅神经麻痹等症状，生活质量不佳。脑转移患者治疗现状如何？什么药物可为脑转移患者带来更多获益？刘基巍教授针对ALK+NSCLC脑转移患者的治疗现状进行深度剖析。
转危为安：二代ALK-TKI，ALK+NSCLC脑转移破局之钥
脑转移NSCLC患者的预后通常较差，PFS仅7个月（95%CI 2.63-18.8）。而脑转移作为ALK+NSCLC患者治疗中的一大难题，目前在临床治疗中仍有不少挑战。一代ALK-TKI克唑替尼颅内疗效有限，对于基线脑转移的患者颅内病灶控制效果不佳；且一线治疗时CNS转移的总发生率高达60%[8]。
刘基巍教授认为，影响ALK-TKI治疗ALK+NSCLC脑转移患者临床疗效的一个重要因素是血脑屏障。ALK-TKI必须通过血脑屏障才能进入脑部发挥治疗作用。从机制上来看，与一代ALK-TKI相比，二代ALK-TKI阿来替尼为非P糖蛋白（P-gp）的底物，因而不受P-gp的外排转运影响，可以穿过血脑屏障，在脑脊液中的药物浓度较高，对颅内病灶的治疗效果可能更好[9]。
ALEX研究[10]结果显示，对已经发生脑转移的患者进行分组，与克唑替尼组相比，阿来替尼组患者的CNS缓解率更高（81% vs. 50%）。总体上，阿来替尼将患者脑转移风险降低了84%（HR：0.16，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低了53%。
刘基巍教授表示，在临床应用过程中，阿来替尼在脑转移ALK+NSCLC患者中的效果也令他印象十分深刻。他对一例在治疗过程中发生脑转移的患者治疗经过介绍如下。
该患者是于2018年7月16日因“体检发现左肺上叶及左胸膜肿物12天”就诊，完善支气管镜及病理诊断为肺腺癌，组织基因检测为ALK+，最终确诊为左肺腺癌cT2aN3M1a IV期，左胸膜转移癌。因患者经基因检测明确诊断为ALK+NSCLC，刘基巍教授选择给予患者靶向药物治疗。
2018年8月8日开始，患者接受初始克唑替尼靶向治疗；2019年04月28日复查脑核磁显示多发结节状强化影，最大结节达0.5cm；同年05月07日起患者加用贝伐珠单抗联合克唑替尼靶向治疗，8个周期后复查患者头MRI，结果显示，多发病灶部分较前显示不清，部分保持稳定。然而一年后患者复查脑核磁，显示多发强和结节，较前增多、增大。表明患者此时出现脑转移，治疗过程中克唑替尼对于脑部进展的控制效果不佳，需要及时换用能有效控制脑转移的ALK-TKI。
刘基巍教授表示，目前多项临床研究证实了阿来替尼在ALK+NSCLC脑转移患者中的疗效。其中，2020世界肺癌大会（WCLC）上公布的阿来替尼真实世界研究[11]显示，阿来替尼一线治疗基线脑转移患者，中枢神经系统（CNS）ORR高达95.6%，明显高于ALEX临床研究中的CNS ORR（81%），值得注意的是，该研究中阿来替尼治疗≥2线患者的颅内ORR仍可达82.4%（图2）。
图2. 阿来替尼一线（左）和≥2线（右）治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效结果
结合阿来替尼在多项临床试验中所展现出来的对于ALK+NSCLC脑转移患者的显著疗效，2020年07月，刘基巍教授及其团队决定给予患者阿来替尼靶向治疗，在用药一个月后，患者复查头颅MRI，结果显示，左侧颞叶单一强化结节，余多发病灶部分未明确显示；12月25日，患者复查头颅MRI，头部MRI未见明显异常，疗效达CR。令人欣喜的是，患者接受阿来替尼治疗至今近一年半的时间中，头部、肺部病灶保持稳定，未出现明显不适，生活质量得到大幅改善。
“该例ALK+NSCLC患者经克唑替尼治疗后出现颅内转移，采用阿来替尼治疗后患者实现了持久地临床获益。首先阿来替尼起效非常快，患者接受治疗后的1个月即实现缓解，5个月即实现完全缓解；此外，阿来替尼疗效也很持久，患者实现完全缓解后病灶持续保持稳定，同时生活质量大幅改善。”刘基巍教授总结道。
四板大斧：“疗效+“安全性”+“耐药后的管理策略”+“药物经济学”，ALK+NSCLC脑转移患者临床用药不再迷茫
刘基巍教授指出，“精准治疗”的前提是“检测先行”。目前包含二代测序（NGS）、免疫组化（IHC）、逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）、原位杂交（FISH）在内的多种ALK基因融合突变诊断方法已广泛应用于临床实践。
而针对检测出ALK融合的患者，他强调，在选择ALK-TKI时，可结合药物的疗效、安全性、耐药后的管理策略和药物经济学四方面加以选择。他认为，理想的ALK-TKI在延长患者生存期的同时也需要兼顾安全性；一旦患者出现耐药，后线应该有明确的处理策略；此外，还应兼顾价格，以减轻患者在长期治疗过程中的经济负担。
目前针对ALK+NSCLC患者的治疗，已经进入了“2+X“的时代，二代ALK-TKI已经成为一线治疗的标准选择。对于初诊时即发生脑转移的患者，应优先选用二代ALK-TKI阿来替尼进行治疗；对于初诊时未发生脑转移的患者，也应将阿来替尼这样的‘好药’用在前线。”刘基巍教授总结道。
小结
得益于阿来替尼等二代ALK-TKI在ALK+NSCLC患者一线治疗中的持续探索，肺癌患者的生存期不断延长，生活质量不断提升，肺癌的慢病化趋于可能。
脑转移是肺癌常见的的远处转移部位，同时也严重威胁着肺癌患者的生存，因此研发高效入脑的靶向药物逐渐成为目前的热点研究方向。幸运的是，二代ALK-TKI阿来替尼基于其机制特性，有更明显的入脑能力优势，也在临床中展现了对于脑部病灶更强的预防及治疗效果。
且随着阿来替尼2021医保的再次降价续约成功，对于患者长期治疗费用支出也有了进一步的保障。因此，对于明确有ALK基因融合的NSCLC脑转移患者，考虑到兼顾CNS和全身疗效及耐受性、药物经济学及耐药后的后线治疗策略，阿来替尼或许是ALK+NSCLC脑转移患者一线用药的更优选择。
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