2021年12月7日，美国国家综合癌症网络（NCCN）官网发布了2022年第一版非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践指南。为了能够及时跟进最新NSCLC诊疗理念的发展，“医学界肿瘤频道”将对重点的诊疗内容进行分析，以飨读者。
▎肿瘤大小分期：第七版和第八版AJCC分期存在差异
在美国癌症联合会（AJCC）第八版和AJCC第七版分期比较的内容中，新增了一条脚注。第七版所认定的肿瘤大小，包括浸润性部分和表皮／非浸润两个部分，而第八版在肿瘤大小的认定上存在不同，在该版指南中将NSCLC根据病理性质进行了划分，如果为非黏液腺癌。则肿瘤大小仅为浸润性部分，而非黏液腺癌，则包括浸润性部分和表皮／非浸润两个部分。
▎肺结节的检查：新技术提升诊断精确性
在新版本的指南中，指出对于明确存在克隆相关性的分离肺结节，系列的研究建议采取下一代测序技术（NGS）进行大Panel的检测，标志着NGS逐步从研究走向临床应用。
▎免疫组化检测：增加了神经内分泌癌的检测指标
对于怀疑具备神经内分泌分化的肿瘤，在既往NCAM（CD56）、嗜铬粒蛋白、突触小泡蛋白的基础上，增加了INSM1的检测，以明确是否是神经内分泌癌。
▎分子检测：血清学检测可作为缺少组织样本时的补充
当所获得的组织较少时，实验室应该尽量最大限度的发挥该组织的检测价值，必要时可以采取外周血（血清循环肿瘤细胞DNA）进行分子检测。
此外，对于ⅠB～ⅢA期NSCLC，准备使用靶向治疗作为辅助治疗手段时，需要事先进行EGFR检测，同时，对于EGFR突变中占比不足10%的少见突变患者，亦在奥希替尼、阿法替尼等治疗中具备治疗反应，因此，亦要进行检测，以便寻找到用药依据。
▎一、二代EGFRTKI治疗进展后进行T790M检测
在第一、二代EGFR－TKI治疗进展后，T790M的检测非常重要。因为对于T790M检测结果阴性的患者，不论是否有症状，在治疗上仅能进行局部根治性治疗之后，继续予第一、二代EGFR-TKI或联合抗血管生成药物治疗，因此，建议在患者治疗进展之后，进行大Panel检测，以明确是否有T790M以及其他耐药机制的存在。在血浆检测结果为阴性时，强烈建议使用组织学检查再予确认。当然，医生亦可能考虑将血浆检测和组织标本检测同时进行。
▎基因突变和PD-L1检测：强推大Panel检测，力争发现更多罕见突变靶点
对于晚期或转移性NSCLC，在确定组织学亚型的过程中，既可以使用活组织检查，在不能取到足够样本的时候，亦允许使用血清学的检测。
值得注意的是在新版指南中，强烈推荐在条件许可的情况下进行大Panel的检测，以期可以发现更多罕见突变的靶点，从而为此类患者寻找到更加有效的治疗药物。在条件不许可的情况下，亦推荐患者参加临床试验，以获得大Panel检测机会。
在2021 V7版NCCN指南已有的检测结果中，增添了EGFR S7681、L861Q和/或G719X突变，并且将PD-L1从分子标志物的认定更换为了分子生物标志物。
▎PD-L1检测：不同抗体、克隆和平台，存在较强的异质性
系列的抗体克隆已经被开发用于IHC的PD-L1检测，部分细胞染色的强度和比例可以比较，有些则不能，删除了既往指南中认为的部分细胞染色的强度和比例可以对等看待的部分，表明该领域尚存在较大异质性。
近年来，多种PD-L1检测手段得到获批，因此，在新版指南中进行了相应的更改，指出PD-L1检测的结果受到不同抗体、克隆以及检测平台的影响，甚至部分免疫检查点抑制剂还需使用特定的PD-L1检测手段。当前，这些已经获批，而非既往指南中潜在的PD-L1检测手段得到了病理学家和肿瘤学家的关注。
当前，部分PD-L1 IHC的克隆已被FDA批准用于特定的适应证，无需再使用多种IHC手段进行检测，前提是此类克隆已经在内部进行过可比性的验证。
▎血清循环肿瘤细胞DNA检测大有可为，缺乏指导意见
对于血清循环肿瘤细胞DNA的检测，在新版指南中进行了更新和新增，指出虽然此类检测具备高度的特异性，但是敏感性低，假阴性的概率高达30%，因此，新版指南建议进行辅助检测，以提高检测效率。
与组织学检测相反的是现有的已经公布的指南，尚无针对血清循环肿瘤细胞DNA检测特性的指导意见。
新版指南新增的建议是在起始检测中，如果由于所获得的组织质量或者检测手段的原因，使得不能对所有已推荐的生物标志物进行检测时，可以考虑再次进行活检和/或采取血清循环肿瘤细胞DNA检测。
▎MET扩增的检测
对于MET扩增，新版指南中指出，高水平MET扩增的定义正在根据检测的分析结果而处于不断演化之中，根据NGS的结果，当拷贝数超过10时则认定为高水平的MET扩增。
▎更改了新辅助放化疗和新辅助化疗人群占比
最新版的指南显示在NCCN成员机构中，三分之一的患者接受新辅助放化疗，而三分之二的患者接受新辅助化疗。既往接受新辅助放化疗的人群占比为50%。
▎奥希替尼作为术后辅助治疗，进一步细化了治疗人群
对于ⅢA（T1-2, N2; T3, N1）和ⅢB（T3, N2）的术后切缘阴性的患者，在使用奥希替尼治疗的基础上，进行了患者的进一步细分，明确指出为既往接受过辅助化疗的EGFG 19外显子缺失/L858R突变和不能使用含铂化疗治疗的患者，同时，将序贯放化疗更改为了序贯化疗以及可考虑与放疗进行联合。
▎在术后辅助治疗阶段，对于放疗地位予以了提升
对于ⅢA（T4, N0）的患者，在同步放化疗或化疗后，再次进行手术，显示切缘为阳性的患者（R1，R2）将再次手术更改为了再次手术和/或放疗推量；
对于T1-2、T3（除浸润性）、N2淋巴结阳性，M0的患者在进行诱导化疗和/或放疗后未表现出明显进展的患者，可以进行手术和考虑放疗，而对于局部进展的患者，采取放疗（如果适宜）和/或化疗。
▎奥希替尼围手术期治疗期别扩增，受益患者分型细化
对于既往接受过化疗且不能接受含铂化疗的患者，对于完全切除的EGFR19外显子缺失和L858R突变的ⅠB～ⅢA患者，可以使用奥希替尼80mg qd进行辅助治疗。
▎SABR治疗失败患者应该采取积极随访和挽救治疗
大型回顾性研究显示，对于早期NSCLC患者（Ⅰ期和淋巴结阴性的Ⅱ期），在立体定向放疗（SABR）治疗之后出现局部转移或者局部复发的患者，进行密切的随访和挽救治疗，可以显著延长患者总生存期（OS）。
▎SABR治疗的适应证予以了减少
根据最新版的NCCN指南，SABR治疗的适应证进行了简化，去掉了小肿瘤以及与胸壁距离所对应的SABR放射剂量。
▎EGFR19外显子缺失和L858R突变患者治疗：强调了治疗安全性
在一线系统治疗发现EGFR19外显子缺失和L858R突变患者治疗的批注中，指出在完成所计划的系统治疗时，如果方案中包含免疫检查点抑制剂（ICI），需注意此类药物具备较长的半衰期，而且在与奥希替尼与ICI 进行联合或者序贯治疗时注意可能潜在的毒性，不过，去除了对于双免联合奥希替尼治疗毒性的关注。
▎更为关注奥希替尼耐药机制的探索，19DEL/L858R免疫治疗乏善可陈
对于EGFR突变阳性患者，使用奥希替尼治疗后出现全身多发病灶的患者，应该再次进行活组织检查，不仅是为了排除小细胞肺癌（SCLC）转化，也是为了明确耐药机制。
令人遗憾的是二线研究数据表明不论PD-L1表达情况如何，19外显子缺失和L858R突变的ALK阳性NSCLC使用PD-1/PD-L1单抗治疗疗效差。
▎罕见靶点，EGFR20外显子突变更新频频
EGFR20外显子突变的患者存在着诸多的异质性，因此，新版指南要求在治疗前需要对其分子分型进行更深刻的了解。大部分EGFR20外显子突变的患者对第一、二、三代EGFR-TKI并不敏感，但是亦有特例，P.A763_Y764insFQEA分型对EGFR-TKI治疗敏感，而P.A763_Y764insLQEA对第一、三代EGFR-TKI治疗敏感。
由于部分EGFR20外显子突变患者的分子分型对第一、三代EGFR-TKI治疗敏感，因此，对于EGFR20外显子突变患者的分子分型检测非常重要。在新版指南中要求对于检测出EGFR20外显子插入突变的患者，如果原有的检测手段不能进行分子分型，则需要采取其他检测手段，以明确EGFR20外显子插入突变患者具体的分子分型。
聚合酶链反应（PCR）检测手段仅能发现EGFR突变的类型，但是可能难以检测到EGFR20外显子插入突变的具体分子分型，因此，NGS可能更优。
▎KRAS点突变：增添了特异性的靶向药物和检测手段
在新版的指南中，对于KRAS点突变新增的内容主要是两点，其一，对于KRAS p.G12C可以使用专门为其设计的特异性的靶向治疗药物KRAS G12C抑制剂。当前，该药亦仅在KRAS p.G12C突变患者中进行过前瞻性的疗效评估；其二，目前，KRAS突变状态检测最常用的手段包括NGS、实时PCR以及Sanger测序。
▎新靶点涌现，相关治疗策略增加
随着EGFR S7681、L861Q和/或G719X新靶点的发现，使得针对这些靶点的治疗手段亦被纳入了新版的NCCN指南之中，以期给临床实践带来指导。
▎第二、三代ALK抑制剂治疗后进展治疗策略：劳拉替尼的加入和多发病灶的关注
对于第二、三代ALK抑制剂治疗进展后，不论有无症状，均加入了劳拉替尼（ALK G1202R）进行治疗，并且，对于存在症状的患者，加入了多发病灶的治疗选择。在脚注中亦对大Panel检测进行了强调。
▎BRAF V600E突变的治疗策略更新：强调达拉非尼和Vemurafenib地位
对于在一线系统治疗中发现BRAF V600E突变的患者，在部分情况下有效的治疗手段中增加了达拉非尼。在hhh的脚注中指出对于难以耐受达拉非尼＋曲美替尼的患者，达拉非尼和Vemurafenib是治疗选择，去掉了进行其他选择的可能。
对于BRAF V600E突变的患者，一线治疗中加入了达拉非尼单药和Vemurafenib。
▎RET重排：去掉了Vandatanib
RET重排的治疗选择去掉了Vandatanib，现有的一线或序贯治疗手段包括Selpercatinib、普拉替尼和Cabozantinib。
▎紧急情况下，NSCLC可先使用1周期免疫治疗
对于紧急需要开展治疗的PD-L1表达＞50%的NSCLC患者，在基因检测结果尚未公布时，可以先进行1周期的免疫治疗。
▎免疫治疗禁忌症：去掉了RET重排
PD-1/PD-L1单抗治疗的禁忌症包括既往和现在处于自身免疫性疾病的活跃期和/或既往使用过免疫抑制药物或者现在存在驱动基因突变，包括：EGFR19外显子缺失或L858R突变、ALK重排，去掉了RET重排。
此外，在新版指南中去掉了对于EGFR19外显子缺失或L858R突变、ALK重排的NSCLC，不论PD-L1表达情况如何，二线治疗使用PD-1/PD-L1单抗疗效不佳的内容。
▎IGRT在治疗过程中追求疗效的同时，亦要注重安全
在射频消融（IGRT）的治疗原则中，新增安全提醒，指出和手术一样，IGRT亦会导致气胸的发生，特别是在单次治疗中进行多个病灶处理时应该尤为注意。在IGRT的治疗中气胸的发生率约为18.7%～45.7%，其中自发性气胸不用放置胸引流管，而20.7%的IGTA病例在治疗后需要放置胸引流管。
▎晚期NSCLC：放疗联合特定ICI可改善患者预后
两项汇总的随机对照研究结果显示，对于晚期NSCLC/转移性NSCLC患者，放疗与特定的ICI（PD-1单抗）进行联合可以显著改善治疗反应以及治疗结局。目前，大型的Ⅲ期随机对照研究正在进行中，以对该结论进行应证。
▎同步放化疗方案的选择：合并免疫治疗方案扩大了治疗人群
对于不可切除的体力评分为0～1的Ⅱ/Ⅲ期不可切除的NSCLC,在同步放化疗后未出现疾病进展的患者可以合并免疫治疗，而在原来的指南中对于同步放化疗的周期数还进行了限制，新指南进一步扩大了治疗人群。
在脚注中指出，不论是鳞癌还是非鳞癌的同步放化疗中，如果使用度伐利尤单抗，则不建议另外增加2周期的化疗，而既往的指南中还要求该患者既往未接受足剂量同步放化疗治疗。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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