肺癌五大罕见靶点突围，WCLC内容回顾-咚咚肿瘤科

2020年世界肺癌大会（WCLC）在2021年1月28日-31日以线上虚拟会议形势召开，大会上公布多个罕见靶点的研究进展，包括RET、MET、HER2、ROS1、NTRK等。医学界肿瘤频道在此为各位整理了部分内容，以飨读者。

DESTINY-Lung01研究数据更新，DS-8201治疗的ORR达61.9%！（摘要号：MA11.03）

3%-5%的肺癌患者中存在体细胞HER2突变，其诱导HER2信号传导和肿瘤发生。DS-8201是一种新型的抗体偶联药物（ADC），由抗HER2抗体、可裂解的四肽连接体和拓扑异构酶I抑制剂组成。DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究，评估了DS-8201用于突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）队列的研究结果。

HER2激活突变的NSCLC患者每3周给予DS-8201（6.4mg/kg）。截至数据截止日期2019年11月25日，42名患者（64.3%女性）接受了DS-8201治疗。42例患者的由独立审评中心（ICH）评估的ORR为61.9%，中位缓解持续时间（DOR）未达到，26名应答者中有16人仍在接受治疗。疾病控制率（DCR）为90.5%，中位无进展生存期（PFS）为14.0个月。

这项研究数据表明，DS-8201在HER2激活突变的晚期NSCLC患者中均初步显示出具有抗肿瘤活性的证据，该药安全性总体上是可控的。

吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2突变NSCLC，后线ORR达35.7%！（摘要号JCC01.15）

目前尚未有酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）获批治疗HER2突变阳性NSCLC，导致这类患者的临床需求未得到满足。一项II期研究评估了化疗或其他TKIs经治的HER2突变晚期NSCLC患者，使用HER2-TKI吡咯替尼联合阿帕替尼治疗的疗效和安全性。

2019年3月5日至2020年1月20日，研究共纳入了14名晚期NSCLC患者并接受周期28天的联合治疗，其中7例（50.0%）患者既往接受过一线铂类化疗或阿法替尼治疗，其他患者既往接受了至少二线治疗。

在2020年7月14日最后一次随访时，在这14名可评估患者中，ORR为35.7%（5/14）。中位PFS为8.0个月（95%CI：5.8-10.2）、DOR为5.3个月（95%CI：3.6-7.0）、总生存期（OS）分为12.9（95%CI：3.8-22.0）个月。吡咯替尼联合阿帕替尼作为二线和三线及以上治疗的患者的ORR分别为28.6%（2/7）和42.9%（3/7）；这两个亚组的中位PFS没有差异[8.8（95%CI：6.6-11.0）vs.6.1（95%CI：4.0-8.2）个月；HR=0.362；P=0.144]。

吡咯替尼联合阿帕替尼研究疗效数据

吡咯替尼联合阿帕替尼在重度预处理的HER2突变NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。

来那替尼联合坦罗莫司/曲妥珠单抗治疗，初显疗效（摘要号：FP14.15）

来那替尼是一类不可逆泛HER2-TKI，WCLC大会上更新了两项来那替尼治疗HER2突变型肺癌患者的研究数据——PUMA-NER-4201和PUMA-NER-5201（SUMMIT）研究。

两项研究纳入的患者均为晚期HER2突变型NSCLC，患者接受来那替尼±坦罗莫司治疗（PUMA-NER-4201）或来那替尼±曲妥珠单抗治疗（SUMMIT）。

在PUMA-NER-4201中，纳入了62例HER2突变型NSCLC患者。接受来那替尼单药治疗的17例患者中位PFS为2.9个月（1.4-9.8个月），ORR为0%（95%CI：0-19.5），35%（6例）的患者疾病稳定（SD）；接受来那替尼联合坦罗莫司治疗的43例患者中位PFS为4.0个月（2.9-5.4个月），ORR为14%（95%CI：5-28），DCR为49%，其中2%（1例）达到完全缓解（CR），12%（5例）达到部分缓解（CR），35%（15例）达到疾病稳定（SD）。

在SUMMIT纳入的78名HER2突变型NSCLC患者中，接受来那替尼单药治疗的26例患者中位PFS为5.4个月（1.9-10.9个月），ORR为4%（95%CI:＜1-20），35%（9例）患者达到SD；接受来那替尼联合坦罗莫司治疗的52例患者中位PFS为4.1个月（2.9-6.7个月），ORR为8%（95%CI：2-19），20%（10例）达到SD。

PUMA-NER-4201与PUMA-NER-5201研究疗效数据

研究结果显示，来那替尼作为单药治疗，在HER2突变的NSCLC中活性有限，来那替尼联合坦罗莫司或曲妥珠单抗在HER2突变的NSCLC患者中产生了更大的疗效和持久的缓解。

ARROW研究中国亚组数据公布，ORR达到56.3%（摘要号JCC01.14)

在NSCLC患者中，1%到2%的患者发生RET融合。一项全球I/II期ARROW研究（NCT03037385）结果表明RET激酶抑制剂Pralsetinib（BLU-667）在多种晚期RET晚期实体瘤中具有广泛且持久的抗肿瘤活性。WCLC大会上公布了ARROW研究中国II期NSCLC患者亚组数据，对既往接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者使用Pralsetinib治疗，通过盲法独立中心研究（BICR）评估中国患者的ORR和安全性。

2019年8月至12月，一共纳入37名患者，其中48.6%的患者接受过≥3次全身治疗。截至数据截止日期2020年5月22日，28名患者继续接受研究治疗，中位治疗时间为6.1个月（0.9-9.4个月）。在32名可评估的患者中，ORR为56.3%（95%CI：37.7-73.6），其中有1例达到CR和17例PR，DCR为96.9%（95%CI：83.8-99.9）。

该研究表明Pralsetinib在先前接受铂类化疗的中国RET融合阳性NSCLC患者队列中具有良好的疗效，这些数据与之前报道的ARROW试验中的全球人口数据一致。

LOXO-292联合奥希替尼解救耐药（摘要号：FP14.07）

Selpercatinib（LOXO-292）是一种高选择性和有效的RET信号抑制剂，对RET融合阳性NSCLC具有显著和持久的疗效。RET融合也被认为是EGFR-TKI耐药机制之一，WCLC大会上公布了一项研究评估奥希替尼联合LOXO-292治疗奥希替尼耐药NSCLC患者的安全性和初步疗效。

纳入的12例患者均接受过奥希替尼治疗，58%（7例）患者接受过一代/二代EGFR-TKI治疗。在12例患者中，10例患者可评估，其中有ORR为50%（5例）、12例患者联合治疗的中位DOR为7.4个月（0.6-16.7个月）。

对于奥希替尼耐药后出现获得性RET融合的EGFR突变NSCLC患者，使用LOXO-292联合奥希替尼治疗存在持久的缓解获益。

TATTON研究数据出炉，赛沃替尼+奥希替尼联合使用可解决耐药问题（摘要号FP14.03）

TATTON研究（NCT02143466）的初步数据表明，MET-TKI赛沃替尼联合第三代EGFR-TKI奥希替尼在MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中显示出较好的抗肿瘤活性。本次WCLC大会上公布了两个TATTON扩展队列（B和D）的最终数据。

截至2020年3月4日，B组纳入的138例患者中有69例既往接受过三代EGFR-TKI治疗出现疾病进展、51例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阳性、18例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阴性、D组纳入的42例既往未接受过三代EGFR-TKI且T790M阴性的患者，患者接受每日一次口服奥希替尼+赛沃替尼联合治疗，研究终点位患者的耐受性/安全性。

研究结果显示，B组的ORR分别为33%、65%和67%，中位PFS为5.5个月、9.1个月和11.1个月；D组ORR为62%，中位PFS为9.0个月。对于既往未接受过三代EGFR-TKI且T790M阴性患者，临床上的标准治疗策略为化疗，而赛沃替尼+奥希替尼治疗的疗效非常可观，ORR为65%/62%，有望提供新治疗思路。

TATTON研究疗效数据

VISION试验安全性数据公布，METex14跳跃突变NSCLC患者使用Tepotinib耐受良好（摘要号：FP14.09）

一项II期VISION研究结果显示Tepotinib对MET外显子（METex14）跳跃突变NSCLC患者具有持久的临床活性，本次WCLC大会公布了这项研究的最新安全性数据。

纳入的晚期EGFR/ALK野生型NSCLC和METex14跳跃突变NSCLC患者接受Tepotinib治疗，直到疾病进展、不可接受的毒性或因其他原因停药。截至2020年7月1日，共有255名患者接受了Tepotinib治疗，中位治疗时间为5.1个月（0-43.4个月），仍有39.6%（101例）的患者目前正在接受治疗。

VISION试验安全性数据

常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为外周水肿、恶心、腹泻、血肌酐升高和低白蛋白血症，多为轻度或中度（见表）。TRAEs导致27.8%（71例）患者剂量减少，35.3%（90例）患者中断治疗，10.6%（27例）患者停药。导致治疗改进的最常见TRAE是外周水肿[14.1%患者的剂量减少（36例），16.1%患者的治疗中断（41例），3.5%患者的治疗中断(9例）]。

12.2%（31例）的患者出现严重TRAEs，其中最常见的是胸腔积液[3.5%（9例）]和周围水肿[2.4%（6例）]；0.8%（2例）患者有导致死亡的TRAEs：一名患者呼吸困难，一名患者呼吸困难和急性呼吸衰竭。研究结果显示，患者使用Tepotinib耐受性总体良好。

拉罗替尼治疗NTRK基因融合肺癌患者数据公布，治疗颅内转移的ORR达71%！（摘要号：MA11.09）

神经营养因子酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合是多种肿瘤的致瘤因子。拉罗替尼是一款高选择性的NTRK抑制剂，本次WCLC大会发布了由独立评审委员会（IRC）和研究者（INV）评估的NTRK融合型肺癌患者的两项研究NCT02122913和NCT02576431的最新数据。

NCT02122913和NCT02576431研究疗效数据

截至2019年7月15日，该研究纳入了14例NTRK基因融合的肺癌患者，其中有13例NSCLC和1例小细胞肺癌（SCLC），使用拉罗替尼进行治疗。7例（6例NSCLC，1例SCLC）患者有中枢神经系统（CNS）转移。IRC评估的13例患者中，ORR为77%（95%CI：46–95），INV评估的ORR为71%（95%CI：42-92），CNS转移患者的IRC评估的ORR为71%（95%CI：29-96），INV评估的ORR为57%（95%CI：18-90）。每个IRC的总DOR范围为3.6到36.8个月以上。中位PFS尚未达到（范围为1.8至30.3个月以上），预估12个月的PFS率为69%。

该研究数据显示，拉罗替尼在NTRK基因融合的肺癌患者中表现出高度的活性，在CNS转移的患者中,拉罗替尼具有良好的安全性。

TRIDENT-1研究最新结果公布，Repotrectinib治疗ROS1/NTRK患者疗效显著！（摘要号：MA11.07）

Repotrectinib是新一代ROS1/NTRK-TKI，TRIDENT-1研究中期数据显示，无论之前是否使用TKIs治疗，使用Repotrectinib治疗ROS1/NTRK驱动基因阳性的肿瘤患者都能得到良好的治疗效果。

TRIDENT-1研究第II阶段纳入39名患者，其中ROS1+且接受过一线化疗或免疫治疗的患者，ORR达到86%；ROS1+且接受过一代TKI联合含铂化疗预处理的患者ORR达到40%；ROS1+且接受过一代TKI预处理的患者ORR达到67%；ROS1+且接受过二代TKI预处理的患者ORR达到40%；NTRK-TKI预处理的患者ORR达到50%。

TRIDENT-1研究疗效数据