小细胞肺癌的靶向治疗与免疫治疗的研究进展

肺癌是中国最常见的恶性肿瘤，居所有恶性肿瘤发生率、病死率首位，依据组织学特征为标准，可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，小细胞肺癌虽然仅占全部肺癌类型的15%，但病死率较高，成为威胁人类生命健康的重要疾病之一。

关于小细胞肺癌的临床诊断可分为局限性小细胞肺癌、广泛性小细胞肺癌，前者指肿瘤未超过半个胸腔，平均五年生存率约为10%；后者指肿瘤转移超过单侧胸腔，约小细胞肺癌的70%，平均五年生存率仅为2%。

手术虽然是治疗恶性肿瘤的主要手段，但却较少应用于小细胞肺癌的治疗，局限性小细胞肺癌患者主要采取四疗程化疗，并辅助以2个周期的胸腔化疗。国外主要选用卡铂、顺铂等铂类药物联合依托泊苷的化疗方案治疗广泛性小细胞肺癌。小细胞肺癌患者的初期化疗效果良好，但耐药、复发率较高，拓扑替康为一种作用机制独特的抗癌药物，是目前国家认可的非小细胞肺癌、卵巢癌等实体肿瘤治疗的二线化疗药物，成为多个国家的标准治疗药物，但近期关于小细胞肺癌临床治疗方案基本无明显进展。目前，关于小细胞肺癌的治疗策略越来越多，其中以靶向治疗、免疫治疗策略最受关注，相关学者对这两方面的研究越来越深入，研发了多种治疗药物，且随着相关药物的更新换代，靶向治疗与免疫治疗的效果也越来越好。

2.1早期靶向治疗药物

随着对小细胞肺癌遗传突变等知识的不断深入研究，关于小细胞肺癌的靶向治疗策略也随之形成，如有学者发现，非小细胞肺癌患者的络氨酸激酶受体常发生突变，据此研制出的相关靶向治疗药品，如厄洛替尼、吉非替尼在临床上地应用也均十分广泛。伊马替尼作为络氨酸激酶的靶向治疗药物，在慢性白血病的治疗中取得了较好的临床疗效，由此推测，靶向治疗药物也可能对小细胞肺癌患者有效，学者对激酶抑制剂治疗小细胞肺癌方面研究日渐深入。

吉非替尼是一种络氨酸激酶受体抑制剂，在非小细胞肺癌的治疗中获得了生存获益，但在治疗小细胞肺癌上未取得进展。络氨酸激酶受体突变在非小细胞肺癌中十分多见，但其突变率在小细胞肺癌中降至4%。伊马替尼不论是单独应用还是与其他药物联合应用，其对小细胞肺癌均无明显的化疗效果。但进一步研究发现，胃肠道间质瘤患者接受伊马替尼治疗时，常发生3型受体酪氨酸激酶突变，化疗效果突出，但应用于小细胞肺癌中，较少发生突变。小细胞肺癌患者在接受伊马替尼治疗时，蛋白激酶B（PKB，又称AKT）/雷帕霉素靶蛋白（MTOR）信号通路突变、激活较常见，从而可对伊马替尼产生耐药。血管内皮生长因子在小细胞肺癌组织中表达水平较高，但小细胞肺癌患者接受萨利多胺、贝伐珠单抗、索拉非尼等血管生成抑制剂治疗时，均未获得总体生存获益。既往，研究者还对AKT、胰岛素样生长因子1（IGF-1）等靶向治疗方案进行了尝试，但对小细胞肺癌的治疗效果均不理想。造成这种现象的原因可能与以下3方面有关：①小细胞肺癌遗传变异复杂，单靶点抑制策略效果有限；②早期小细胞肺癌的靶向治疗药物，多是针对激酶基因突变而研制，但该病的激酶基因突变率极低；③关于小细胞肺癌病理机制的研究尚不足。

2.2正在临床试验中的靶向治疗药物

小细胞肺癌的靶向治疗研究进展迟缓，这与医学研究者对小细胞肺癌病理机制了解不足有关。近年来，随着小细胞肺癌临床研究数据的逐渐积累，对小细胞肺癌病理机制研究的逐渐深入，临床也针对络氨酸激酶受体、凋亡信号通路、Notch信号通路等途径开发了多个系列的靶向治疗药物。

正在临床试验中的靶向治疗药物主要包括以下三种类型：①络氨酸激酶抑制剂，帕唑帕尼是一种多靶点抑制剂，主要针对血管内皮生长因子受体1（VEGFR1）、VEGFR3、成纤维细胞生长因子受体4等靶点，均通过抑制肿瘤新生血管生成，有效降低肿瘤病理分级。血管生长因子在小细胞肺癌中高表达，其与肿瘤增殖、侵袭和转移均相关。此外，阿帕替尼作为另一种血管生长抑制剂，主要靶向抑制血管生长因子VEGFR2，已被批准用于晚期胃癌的治疗，且在小细胞肺癌中进行了Ⅱ期临床试验。②凋亡通道抑制剂，抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）在小细胞肺癌中高表达，相关蛋白拮抗剂能够真实模拟凋亡蛋白BH3结合区域，与抗凋亡蛋白展开竞争性结合，使凋亡蛋白大量释放，最终诱导肿瘤细胞凋亡。上一代Bcl-2抑制剂ABT-263治疗小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验未显示临床获益，对药物的了解不足。新一代Bcl-2抑制剂是APG-1252，已经开始进行Ⅰ期小细胞肺癌、其他实体瘤临床试验。③Hedgebog通路抑制剂，出于抑制Hedgebog通路的策略，研制了Hedgebog通路抑制剂，以LDE225为代表，临床前试验发现，小细胞肺癌细胞对Hedgebog通路抑制剂十分敏感。

2.3临床前实验研究的靶向治疗药物

除上述正用于临床试验中的小细胞肺癌靶向治疗药物外，其他新兴靶向药物也逐渐开始研究，如组蛋白去乙酰化酶，可调节组蛋白上的赖氨酸残基乙酰化，因此，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可通过调控异常基因，促使恶性细胞生长停滞甚至凋亡。贝利司他和伏立诺他均为美国食品药品管理局（FDA）批准用于T淋巴细胞癌或皮肤癌的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。吴鹏飞和郝吉庆在探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他对肺腺癌厄洛替尼耐药细胞株PC-9/ER耐药性影响中发现，伏立诺他可部分提高PC-9/ER对厄洛替尼的敏感性。随着临床对小细胞肺癌病理机制、病情演变研究的不断深入，未来更多靶点药物逐渐研发势在必行。

3.1免疫治疗药物

免疫系统可自动检测、根除恶性肿瘤细胞，这是研究小细胞肺癌免疫治疗的理论基础。抗肿瘤免疫应答主要是由抗原呈递细胞摄取、处理肿瘤蛋白抗原导致，随后激活T细胞，患者自体T细胞在机体经基因改造后，回输到患者体内，而发挥特异性杀伤肿瘤细胞的作用。与靶向治疗等小细胞肺癌治疗策略相比，免疫治疗可增强患者机体免疫系统识别能力，还可杀死肿瘤细胞，且对正常组织的影响极轻微，近年来备受关注。目前，与靶向治疗药物不同，关于小细胞肺癌的免疫治疗药物的研究较少见，主要包括干扰素、肿瘤疫苗与免疫检查点抑制剂，且以免疫检查点抑制剂为最有前景的小细胞肺癌免疫治疗药物。

3.2免疫检查点抑制剂

3.2.1细胞毒性T细胞相关抗原4（CTLA4）抑制剂

CTLA4抑制剂主要在活化T细胞表面跨膜蛋白受体上表达，也是目前表现最佳的免疫检查点。CTLA4抑制剂可通过与CD80/CD86结合，为T细胞提供抑制性信号。在一般情况下，CTLA4抑制剂可抑制炎性反应，保持对自身抗原的耐受性，换言之，可预防自身免疫。但CTLA4抑制剂还会因抑制抗肿瘤免疫发挥反作用。CTLA4抑制剂可去除抑制细胞，激活机体抗肿瘤免疫力。易普利姆玛作为特异性人细胞毒性T淋巴细胞抗原4抑制剂，在2011年被FDA批准用于转移性黑色素瘤或丧失了手术时机黑色素瘤的治疗，而关于小细胞肺癌的免疫治疗正在研究中。

3.2.2程序性死亡受体1（PDCD1，也称PD-1）抑制剂

PD-1抑制剂与CTLA4抑制剂相似，也是T细胞负性调控因子，可与其主要配体相结合，达到抑制人体T细胞免疫功能的目的。因此，PD-1抑制剂可阻断其与配体的结合通道，强化T细胞抗肿瘤活性。

3.2.3 P53肿瘤疫苗

P53基因是一种抑癌基因，在多数小细胞肺癌的治疗中可发生突变，而P53肿瘤疫苗作为重组人P53腺病毒制品，在20世纪90年代中期已被FDA批准用于恶性肿瘤的治疗。一项关于重组人P53腺病毒制品治疗小细胞肺癌Ⅰ期和Ⅱ期的临床试验纳入的患者为广泛期小细胞肺癌患者，结果显示，常规化疗联合重组人P53腺病毒制品治疗小细胞肺癌有效，P53腺病毒制品可优化小细胞肺癌的治疗结局，改善肿瘤控制效果。但关于P53肿瘤疫苗的研究的观察时间较短，未来有待深入研究，为免疫靶向治疗非小细胞肺癌提供理论支持。