罕见靶点通常是指发生率＜5%的靶点[1]，同时其必须为肿瘤的驱动基因。在肺癌领域，目前已经确定的罕见靶点包括ROS1融合基因、BRAF V600E突变、RET融合基因、MET 14号外显子跳跃突变、NTRK融合基因、EGFR 20号外显子插入突变等。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一，我国每年肺癌新增约78.7万, 死亡约63.1万[2]。尽管单个罕见靶点的发病率非常低，但罕见靶点患者总体占有量大，随着靶向治疗的不断探索，肺癌罕见靶点越来越受到重视。
据了解，2021年前三个季度美国食品药品监督管理局（FDA）批准了4款非小细胞肺癌（NSCLC）罕见靶点药物，国家药品监督管理局（NMPA）批准了2款NSCLC罕见靶点药物，具体是哪些药物？它们对NSCLC诊疗实践带来了哪些改变？本文将就这些问题进行梳理。
RET基因融合多见于肺腺癌中，在中国人群中的发生率约1.6%[3]。凡德他尼、卡博替尼、仑伐替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗RET融合型NSCLC的疗效一般。2021年3月24日，普拉替尼获批适应证，用于治疗既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。此次获批标志着中国第一个选择性RET抑制剂的获批上市。
近期《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表的ARROW研究[4]结果表明，普拉替尼用于经治RET融合NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为61%，中位无进展生存期（PFS）为17.1个月，中位总生存期（OS）未达到；在既往未接受系统治疗的患者中，ORR为70%，中位PFS为9.1个月，中位OS也未达到。普拉替尼的获批有望改变国内RET融合阳性NSCLC的治疗标准。
MET是一种编码酪氨酸激酶的癌基因受体，它参与了肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移。既往研究表明，MET突变既是一种原发性致癌驱动突变，亦是获得性靶向治疗耐药性的二级驱动因素[2]。NSCLC中c-MET的突变包括点突变、扩增、融合和蛋白过表达。在NSCLC患者中MET14号外显子跳跃突变约占3%-4%[2]。
2021年6月22日，赛沃替尼获批用于接受全身性治疗后疾病进展或无法接受化疗的MET14号外显子跳跃突变的NSCLC。据悉，赛沃替尼是国内首个且目前唯一获批MET14号外显子跳跃突变适应证的全新一代高选择性MET抑制剂。
赛沃替尼II期临床研究结果显示，在所有使用赛沃替尼治疗的受试者中，独立审查委员会（IRC）评估的ORR达42.9%，疾病控制率（DCR）为82.9%。中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。
亚组分析结果显示，肺肉瘤样癌患者经IRC评估的ORR为40.0%，中位PFS为5.5个月。脑转移患者经IRC评估的颅外ORR为46.7%，DCR为93.3%，中位PFS为6.9个月。该研究证实，赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌和其他NSCLC亚型患者中，具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性[5]。据此，2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[6]对其进行了推荐。
表2. MET14号外显子跳跃突变NSCLC治疗推荐
EGFR 20外显子插入突变占EGFR突变NSCLC的4.8%，占全体NSCLC患者的2.3%[7]。
2021年5月21日，FDA批准Amivantamab用于治疗铂化疗失败后进展的EGFR 20外显子插入突变的转移性NSCLC患者。这也是FDA批准的首个针对EGFR 20外显子插入突变的药物，也是为数不多依据I期临床研究批准的药物。
此外，在2021年9月15日，FDA批准了另一款EGFR 20外显子插入突变靶向药——Mobocertinib（TAK-788），其适应证为：用于治疗EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC。相关研究显示，在难治性EGFR 20外显子插入突变的NSCLC患者中，经Mobocertinib治疗的中位PFS可达7.3个月[8]。
与此同时，全球首个靶向KRAS突变的抗肿瘤药物也获批上市了。此前，针对KRAS基因一直未开发出精准的靶向药物，患者预后较差，KRAS靶向治疗存在未满足的临床需求。尤其是当KRAS G12C基因突变NSCLC患者进展后，二线治疗及以上可能面临“无药可用”的困境。
2021年5月28日FDA批准Sotorasib（AMG 510）用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的KRAS G12c突变的NSCLC患者。2021年《新英格兰医学杂志》上发表的最新CodeBreaK100数据[9]显示，Sotorasib治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的ORR达 37.1%，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。
此外，2021年2月3日，FDA批准了一款治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC成人患者的药物，该药并未在国内获批。
综合来看，随着越来越多新药的上市，NSCLC罕见靶点的治疗手段越来越多，对于国内患者来说，MET14外显子跳跃突变有了赛沃替尼，RET基因融合阳性患者有了普拉替尼，预示着国内此类患者将有更好的治疗。
然而，虽然EGFR 20外显子插入突变和KRAS突变靶向药物已经获FDA批准上市，但目前国内患者很难用上这些药物，可及性差，期待这些药物的在国内上市给患者带来获益。另外，像ROS1融合突变、NTRK突变类型的患者可选择的治疗手段较少，今年未有新药获批，仍需进一步探索。
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[3].罗佳伟,吴凤英,周彩存.罕见驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗进展盘点[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2019,5(2):29-33.
[4].Gainor JF, Curigliano G, Kim DW, et al. Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study[J] [published correction appears in Lancet Oncol. 2021;22(8):e347]. Lancet Oncol. 2021;22(7):959-969.
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[8].Shannon S Zhang , Viola W Zhu,Spotlight on Mobocertinib (TAK-788) in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertion Mutations[J]. Lung Cancer (Auckl)，2021 Jul 12;12:61-65. doi: 10.2147/LCTT.S307321.
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