​肺癌免疫治疗、化疗耐药后怎么办？丨2021肺癌免疫回顾

在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，免疫、化疗耐药后治疗策略的问题主要涉及三个研究，分别是尼达尼布＋多西他赛二线治疗免疫联合化疗治疗失败的肺腺癌患者（摘要号：9033）、帕博利珠单抗（K药）＋二线化疗方案治疗PD-1/L1单抗耐药（摘要号：9073）和卡瑞利珠单抗＋化疗序贯阿帕替尼二线治疗化疗失败的非小细胞肺癌（NSCLC）（摘要号：e21051）。

摘要号9033：尼达尼布+多西他赛治疗免疫治疗失败NSCLC患者安全有效

虽然，免疫单药±化疗已经成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）目前的一线首选方案，然而，耐药后的治疗方案有限。

尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血小板衍生生长因子受体α和β（PDGFRα、β）、成纤维细胞生长因子受体1-3（FGFR1-3）、血管内皮生长因子受体1-3（VEGFR1-3）及Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3），已被欧盟和其他国家/地区批准联合多西他赛用于化疗失败后晚期肺腺癌的治疗。

为了探讨尼达尼布联合多西紫杉醇治疗一线化疗二线免疫治疗后进展的晚期肺腺癌的疗效和耐受性（三线），研究者开展了前瞻性非干预性研究－VARGADO研究，在2019年的ASCO大会上公布了初步的研究结果显示尼达尼布+多西他赛治疗免疫治疗进展的肺癌患者，疾病控制率80%，安全性可接受。

在本次的ASCO大会上，主要对其研究队列C的初步疗效和安全性结果予以汇报，研究结果显示100例一线免疫治疗失败的晚期肺腺癌患者接受了尼达尼布+多西他赛治疗，客观缓解率（ORR）37.3％（22/59），疾病控制率（DCR）67.8％（40/59），中位无疾病进展生存（PFS）为4.4个月（95％CI 2.6-6.6）；一线免疫治疗9个月内疾病进展的患者（n=66）中，中位PFS为4.1个月（95％CI 2.5-6.6）；一线免疫治疗后9个月后疾病进展的患者中（n=34），中位PFS为8.5个月（95％CI 2.4-NR）。

总之，VARGADO研究队列C的结果显示对于一线免疫治疗失败的晚期肺腺癌患者接受了尼达尼布+多西他赛治疗之后，显示了令人鼓舞的临床疗效以及可控的安全性。

摘要号9073：K药＋二线化疗方案治疗PD-1/L1耐药患者后续也能获益

免疫联合含铂双药化疗是晚期NSCLC患者的标准治疗方法，但大多数患者最终都会出现疾病进展（PD）的情况，继续行免疫治疗是否可行尚不得而知。本次大会报告了K药+化疗治疗免疫治疗失败的晚期NSCLC的Ⅱ期试验的结果。

研究纳入了35例PFS＞3个月后出现疾病进展的患者，接受K药联合二线化疗方案[吉西他滨、多西他赛或培美曲塞（仅非鳞状组织学）]治疗，在中位随访18.1个月之后，结果显示使用RECIST 1.1和irRECIST标准评估的中位PFS分别为5.2个月（95％CI 3.6-11.2）和6.9个月（95％CI 3.8-12）；中位总生存（OS）为26.8个月（95％CI 13.4-30.9）；RECIST 1.1评估标准，23.5％的患者达到部分缓解（PR），53％的患者为疾病稳定（SD）；45.7％的患者经历了三级以上治疗相关不良反应，没有与治疗有关的死亡。

总之，与单药化疗的历史对照相比，在临床上能从免疫治疗中获益后进展的晚期NSCLC患者中，K药联合二线化疗方案延长了PFS。

但是，哪些患者可在进展后继续使用免疫治疗有待进一步研究。

摘要号e21051：卡瑞利珠单抗＋化疗序贯阿帕替尼二线治疗化疗失败NSCLC

卡瑞利珠单抗是一种IgG4（PD-1）单克隆抗体，联合化疗作为晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗能显著提高ORR和PFS。

阿帕替尼是一种血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）酪氨酸激酶抑制剂，研究已经明确表明，阿帕替尼可以缓解组织缺氧、促进肿瘤中CD8+T细胞浸润，增强卡瑞利珠单抗的抗肿瘤作用。

在既往的开放标签、多中心的Ⅰb/Ⅱ期研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期非鳞NSCLC已经显示出具有前景的抗肿瘤活性，2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，研究者报告了该方案在晚期鳞状NSCLC中的疗效和安全性数据。

鉴于此，研究者设计了这个前瞻性、开放性、多中心的观察性研究，旨在观察卡瑞利珠单抗联合化疗和序贯阿帕替尼对晚期NSCLC进行二线治疗的临床疗效和安全性。

研究一共纳入了18例一线含铂双药治疗复发或失败的患者，ECOG PS评分为1的有11例（61.11％），IV期患者15例（83.33％），结果显示在10例可评估疗效的患者中，完全缓解（CR）为0例，PR为2例，SD为6例，PD为2例，ORR达到20.00％，DCR达到80.00％；不良反应的总发生率低，安全可控。

总之，在这项针对肺癌的二线临床研究中，虽然入选的大多数患者都是PS评分较低和晚期的患者，但仍证实卡瑞利珠单抗+化疗序贯阿帕替尼在晚期肺癌患者中的有效性和安全性。

总结：

在对三个研究进行了深入的解读之后，展平教授指出PD-1/PD-L1耐药机制复杂，既涉及到肿瘤内、外部的耐药机制，还与宿主相关因素有关。

虽然免疫治疗耐药后尚无标准治疗方案，目前最重要且最有效的依旧是免疫联合治疗，主要包括：双免疫、免疫＋化疗、免疫＋放疗、免疫＋抗血管生成以及免疫＋新型药物。

未来，期待更多的免疫耐药后的III期随机对照研究结果给予我们更多答案。