揭秘MET14号外显子跳跃突变在肺癌中的发生，助力精准诊疗-咚咚肿瘤科

非小细胞肺癌（NSCLC）早期症状不典型，确诊时多处于晚期，失去手术机会，主要通过放疗和化疗延长生存期，但传统放疗、化疗效果不佳。有报道显示，NSCLC驱动基因靶向药物靶点确切、疗效佳、不良反应少，能显著改善NSCLC患者预后。

间质-上皮细胞转化因子（MET）是目前NSCLC分子治疗的又一重要靶点，然而与同时代分子靶点的瞩目成果不同的是，尽管目前已经研制出超过20种靶向MET及其配体肝细胞生长因子（HGF）的药物，但数个III期临床试验均以失败告终。近年来，越来越多的证据表明MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变患者中取得了良好的抗肿瘤效果，提示MET14号外显子跳跃突变或可作为NSCLC患者治疗的新靶点^[1]。那么，MET14号外显子跳跃突变是否为独立的致癌驱动基因？MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中的发生率怎样？发生MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者有哪些特点？跟随本文一探究竟吧！

MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中的发生情况

MET14号外显子跳跃突变是一种独立的致癌驱动基因

2016年，Award等利用二代测序的方法检测了933例NSCLC患者的基因，发现28例NSCLC患者中存在MET14号外显子跳跃突变，约占3.0％，并且这28例患者中均没有表皮生长因子受体（EGFR）或鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）突变^[2]。另一项研究中，在其他驱动基因[EGFR/KRAS/间变性淋巴瘤激酶（ALK）/肉瘤致癌因子1受体酪氨酸激酶（ROS1）/转染原癌基因（RET）]阴性的45例东亚肺腺癌患者中，有17例患者（37.8％）为MET14号外显子跳跃突变^[3]。Cortot等认为，MET14号外显子跳跃突变不与其他驱动突变共存，提示其代表了一种独立的致癌驱动基因^[4]。

MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中的发生率

MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中的总发生率为3%-6%，在肺腺癌中的发生率为3%-4%，在肺肉瘤样癌中的发生率可高达22%。而在中国人群中，对968例中国NSCLC患者的DNA进行分析，发现仅有12例患者具有MET14号外显子跳跃突变，占腺癌患者的0.9%，明显低于高加索人群的发病率^[1]。

发生MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的特征

2020 ASCO的一项口头汇报研究（Abstract 9511），对MET14号外显子跳跃突变患者的特征进行了探索。

该项研究基于二代测序技术（NGS）的杂交捕获方法，共捕获60,495例NSCLC患者的肿瘤DNA基因组图谱，其中1387例为MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者，约占总患者数量的2.3%。共发现>500个独特的MET14外显子突变（包括碱基替换、插入、缺失和跨越多个功能位点的复杂事件），导致外显子14在Y1003处跳跃、缺失或突变（图1）。

图1.1387例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的情况

与此同时，与MET14外显子野生型NSCLC患者相比，MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的肿瘤突变负荷（TMB）显著更低。MET14号外显子跳跃突变 vs. MET14外显子野生型NSCLC患者的中位TMB分别为3.6 vs. 7.0mut/Mb（P＜0.001）。同时，与受体区、多嘧啶序列（PPT）和D1010样本相比，供体区的TMB分布显著更低（图2）。

图2.MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的TMB分布

然而，与MET14外显子野生型NSCLC患者相比，MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中程序性死亡配体1（PD-L1）高表达（≥50%）比例更高。MET14号外显子跳跃突变 vs. MET14外显子野生型NSCLC患者中的PD-L1高表达比例分别为48% vs. 29%（P=5.5E-19）。PD-L1阳性率在MET14号外显子跳跃突变的各功能位点亚组的分布情况相似。在所有MET14号外显子跳跃突变NSCLC病例中，TMB和PD-L1表达无相关性（P=0.76）（图3）。

图3. MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的PD-L1表达情况

此外，全部MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中，32%的MET14号外显子跳跃突变患者合并MDM2扩增，且剪接功能部位间患病率无显著差异；19%的MET14号外显子跳跃突变患者合并CDK4扩增，且CDK4扩增在多嘧啶通道中比供体突变中更常见（25% vs. 18%，P= 0.03）；12%的MET14号外显子跳跃突变患者存在MET扩增，且剪接功能部位间患病率无显著差异（图4）。

图4. 不同功能位点的MDM2、CDK4和MET扩增发生情况

该研究还对MET14号外显子跳跃突变合并其他基因突变情况进行了分析，由于研究队列中包含初治和治疗后的样本，因此合并其他突变可能代表获得性耐药。整体而言，MET14号外显子跳跃突变样本中同时发生KRAS突变的比例为3.2%。其中，88%发生在G12/G13/Q61密码子上。与此同时，MET14号外显子跳跃突变样本中有0.65%同时发生EGFR突变。目前，暂未观察到MET14号外显子跳跃突变样本中同时发生鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B（BRAF）V600E突变和ALK/ROS1/神经营养因子受体络氨酸激酶（NTRK）融合（图5）。

图5. MET14号外显子跳跃突变合并其他基因突变

该研究中的36例患者提供了配对样本，配对样品的收集时间间隔为211天-4.4年（中位时间381天）。在第二次标本中检测到22/36例患者伴获得性MET14号外显子跳跃突变。在3/10个ctDNA样本和19/26个组织样本中检测到获得性突变，在1个ctDNA样本和5个组织样本中检测到多个突变。其中，9例患者具有≥1种获得性MET突变：D1228X（4）、Y1230X（3）、Y1003F（1）、D1228A/E/H + L1195V（1）；3例患者存在获得性MET扩增。其他获得性突变还包括ERBB2扩增和突变、EGFR ex19插入、KRAS扩增、PIK3CA突变、AKT2扩增等（图6）。

图6. 36例配对样本的获得性耐药突变情况

除此之外，研究人员还发现6个样本（5个组织样本，1个ctDNA）携带2个MET14号外显子跳跃突变（图7）。

图7.检测到携带多种MET14号外显子跳跃突变的病例

MET14外显子的跳跃突变显示了一种临床独特的NSCLC分子亚型，随着对肿瘤驱动因素和耐药机制的研究深入，相信在不久的将来，伴MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者将会获得更好的疗效和长期的生存。

参考文献：

[1].尹利梅,卢铀. MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的研究进展[J]. 中国肺癌杂志.2018;7(21):553-559.

[2].Awad MM，Oxnard G R，Jackman DM，et al. MET exon 14 mutations in non—small-cell lung cancer are associated with advanced age and stage dependent MET genomic amplification and c-MET overexPression. J clin Oncol,2016;34(7):72l-730.

[3].Lee GD, Lee SE,Oh DY, et al. MET exon 14 skipping mutations in lung adenocarcinoma: clinicopathologic implications and prognostic values. JThorac Oncol,2017,12(8): 1233-1246.

[4].Cortot AB,Kherrouche Z, Descarpentries C, et al. Exon 14 deletedMET receptor as a new biomarker and target in cancers. J Natl Cancer Inst. 2017;109(s).

[5].Mark Award,Jessica Lee, Russell Madison, et al.2020 ASCO. Abstract 9511

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