在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，舒格利单抗治疗III期非小细胞肺癌（NSCLC）的GEMSTONE-301研究[1]以口头报告的形式发布。结果显示，对于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者，舒格利单抗巩固治疗显著改善无进展生存期（PFS），降低疾病进展或死亡风险36%，并且总生存期（OS）数据也显示出明显的获益趋势。对此，医学界肿瘤频道特邀GEMSTONE-301研究的主要研究者——广东省人民医院、广东省肺癌研究所的吴一龙教授深入解读研究结果及其对临床实践的启示。
覆盖人群更广，GEMSTONE-301研究设计独具匠心
肺癌是我国人群恶性肿瘤发病和死亡的首要原因，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球最新癌症负担数据，2020 年中国约82万人新发肺癌，约 71万人死于肺癌[2]。肺癌患者中约85%为NSCLC，而1/3的NSCLC患者在确诊时处于III期[3,4]。
在过去30年，III期NSCLC的治疗进展缓慢，标准治疗只有同步放化疗。2017年，PACIFIC研究[5]的出炉，首次证实了同步放化疗后加入免疫巩固治疗可显著改善不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的生存，被称之为III期NSCLC治疗的一场“海啸”，很快改变了临床实践。
然而，由于同步放化疗的毒性较大，很多患者都无法耐受。吴一龙教授介绍，在PACIFIC研究公布之前，欧美国家只有30%的III期NSCLC患者接受同步放化疗，现在也只有60%~70%的患者能够接受同步放化疗。比如在英国，迄今为止接受同步放化疗的患者比较仍不超过50%。而在中国，目前70%以上的医院仍采用序贯放化疗。“如果一种治疗模式只能针对一小部分人群的话，它的缺陷就非常大。”
吴一龙教授表示，GEMSTONE-301研究在设计上有诸多独到之处。
● 首先，GEMSTONE-301研究最大的优势和特点就是，除了同步放化疗患者外，还纳入了序贯放化疗患者，覆盖人群更广。“2018年我们在GEMSTONE-301研究设计之初就明确提出，研究人群要至少涵盖90%的III期NSCLC患者。”
● 其次，GEMSTONE-301研究面对的是东亚人群，鉴于东亚人群中EGFR突变率更高，且免疫治疗对EGFR/ALK/ROS1突变人群的作用极为有限，GEMSTONE-301排除了这部分患者，大大减少了这种异质性对治疗效果的影响。“今年公布的PACIFIC研究5年结果再次证实了这部分患者并不能够从巩固免疫治疗中获益，证明我们的设计是非常对的。”
● 再者，由于GEMSTONE-301研究纳入了序贯放化疗的患者，而此类患者相对预后较差，因此研究中给予了患者两年的免疫巩固治疗，而非PACIFIC研究中的一年。
● 此外，GEMSTONE-301研究中更为晚期的患者比例更高，仅29%为IIIA期患者，而PACIFIC研究中53%的患者均为IIIA期。
GEMSTONE-301研究和PACIFIC研究对比
GEMSTONE-301是一项随机双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究共纳入来自50家中心的381例患者，其中33.3%的患者之前接受序贯放化疗，69.6%的患者ECOG体力状况评分为1分，69.0%的患者为鳞状细胞癌，IIIA/IIIB/IIIC期患者分别占28%/55%/16%。患者按2:1随机接受舒格利单抗或安慰剂巩固治疗。
在中位随访14个月时进行的预先计划的中期分析显示，舒格利单抗组和安慰剂组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位PFS分别为9.0个月和5.8个月，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险36%（HR 0.64，95%CI 0.48-0.85，P=0.0026）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月PFS率为45% vs 26%，18个月PFS率为39% vs 23%。
GEMSTONE-301研究中BICR评估的PFS结果
而且，无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益。试验前接受同步放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS为10.5个月vs 6.4个月（HR=0.66）；试验前接受序贯放化疗的患者，两组中位PFS为8.1个月vs 4.1个月（HR=0.59）
GEMSTONE-301研究中序贯和同步放化疗患者的PFS结果
中位OS数据尚未成熟，但舒格利单抗组已经显示出明显的获益趋势（未达到 vs 24.1个月，HR=0.44，95%CI 0.27-0.73）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月OS率为89% vs 76%，18个月OS率为82% vs 60%。
此外，舒格利单抗的耐受性良好，未发现新的安全性信号。舒格利单抗组和安慰剂组的≥3级治疗期不良事件（TEAE）发生率分别为24.3%和23.8%。
未来可期，GEMSTONE-301研究有望获得OS阳性结果
针对GEMSTONE-301研究的最终OS能否有统计学和临床双获益，吴一龙教授进行了预测，并表示非常有信心获得OS的阳性结果。
● 第一，GEMSTONE-301研究中同步放化疗患者的中位PFS间接看来似乎较短，为10.5个月，而PACIFIC研究为16.8个月，但两者的HR值非常接近，分别为0.66和0.52，均处于0.50~0.70的范围内，属于获益非常明显的人群。“而且，GEMSTONE-301研究纳入的患者分期偏晚，IIIB和IIIC期患者占了大部分的比例，所以PFS绝对数较小并不奇怪。”吴一龙教授补充道。
● 第二，对照组数据与历史研究数据是否接近可以反映研究的“好坏”，而GEMSTONE-301研究中对照组（同步放化疗患者：6.4个月）的PFS数据与PACIFIC研究（5.6个月）间接对比下比较接近，提示研究结果非常稳健。
● 第三，GEMSTONE-301研究（同步放化疗患者：43.5%）与PACIFIC研究（44.2%）的18个月PFS率非常接近。
“从以上数据可以看出，GEMSTONE-301研究和PACIFIC研究中同步放化疗患者的关键结果都是非常接近的。”吴一龙教授说道，“因此，对于预测GEMSTONE-301研究的OS结果我非常有信心。而且，从目前的OS数据趋势图可以看出，虽然第一年舒格利单抗组和安慰剂组的OS曲线是重叠在一起，但在一年之后两条曲线明显分开。因此，我预计GEMSTONE-301研究的OS会获得阳性结果。”
GEMSTONE-301研究结果表明，无论是同步放化疗还是序贯放化疗后的III期NSCLC患者，舒格利单抗作为巩固治疗均具有优越的疗效和良好的安全性。目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理舒格利单抗治疗不可切除的III期NSCLC的新药上市申请，让我们期待其能够早日获批上市，以尽早满足这部分患者迫切的治疗需求。
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