重磅！ctDNA助力III期肺癌长生存，PACIFIC模式进入个体化时代

作为肺癌中最大的病理类型之一，非小细胞肺癌（NSCLC）占到其中85%，其中约20%的患者为局晚期（III期）患者。通常这类患者情况复杂且预后差异性较大。尽管部分患者通过根治性放化疗可实现长生存甚至临床治愈，但大部分患者仍不可避免地出现复发。

如何探索患者预后生物标志物（biomarker）以期调整后续治疗策略，如放疗结束后是否都需要进行巩固免疫治疗（PACIFIC模式）成为目前业内较为关注的热点话题之一。

美国放射肿瘤学会年会（ASTRO）是全世界放射肿瘤学界规模最大、学术水平最高的放射治疗学术盛会之一，每年来自全球各地的放射肿瘤学专家学者聚集于此，就放射肿瘤学临床研究、物理技术及设备、放射生物学探索等话题进行交流。今年，中国医学科学院肿瘤医院王绿化教授、毕楠教授团队与世和基因合作的一项关于III期NSCLC患者接受同步放化疗后进行循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测的研究成果以口头汇报亮相ASTRO年会，引起了国内外放疗专家的广泛关注。

“医学界”特邀本研究的通讯作者毕楠教授进行分享，现整理如下以飨读者。

ctDNA动态监测助力患者预后指导及巩固免疫治疗优势人群筛选

▌ 作为国内外放疗领域的知名专家，也是本研究的通讯作者之一，能否简单介绍下该研究的主要内容以及开展这项研究的初衷？

毕楠教授：本研究共纳入48例III期不可切NSCLC患者。在五个不同时间点分别采集患者的外周血分析其ctDNA的动态变化与预后的相关性。

目前在整个III期不可切肺癌中大约有15%的患者能够通过放化疗实现临床治愈，但在临床诊疗过程中，我们无从判断患者的预后情况，部分患者会在1年或更短时间内出现复发或转移。虽然随着同步放化疗后增加免疫巩固治疗的模式在III期肺癌中的广泛应用，使得这类患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）有了明显改善，五年生存率达到43%，但这一模式仍存在一些问题：一方面巩固免疫治疗疗程较长，约1-2年；另一方面药物的价格会增加患者的经济负担，且部分患者出现严重的免疫相关不良反应。

所以，如果能够通过ctDNA动态监测来筛选不同预后的患者，那么是否就能够更有针对性地对预后较差的患者进行免疫巩固治疗，而预后良好的患者则给予常规的放化疗即可呢？

既往在IV期BENEFIT研究中已经证实ctDNA能够很好地指导晚期EGFR突变NSCLC患者的靶向治疗，且与组织有较一致的临床获益。因此，作为一种非常好的无创动态监测方式，血浆ctDNA就成为了我们针对III期不可切肺癌患者研究的biomarker。

在研究的初期，我们致力于探索ctDNA能否作为后续治疗选择的依据并判断患者的预后。我们选取了接受治疗前、中、后三个时间点进行样本的采集，以便了解哪一个时间点与疗效显著相关。

通过近2-3年的样本收集与患者随访，结果显示III期NSCLC患者的预后与ctDNA的变化显著相关。但与我们预想不同的是，虽然基线ctDNA（放疗前）浓度随着肿瘤分期或肿瘤负荷的变大而增高，但患者本身的基线ctDNA状态与预后并没有显著相关性。

此外，对于放化疗后ctDNA清零的患者，其预后良好。这提示我们这类患者的预后与ctDNA是否呈清零有高度相关性，无论是PFS还是OS同样如此。这一结果对于今后指导患者预后以及巩固免疫治疗优势人群的筛选都具有非常重要的意义。以上就是我们研究的主要内容。

▌ 在研究设计中，我们注意到共有5个时间点，能否请您具体谈谈为何如此设计？对于放化疗疗效评估的监测点，您有什么建议？

毕楠教授：因为当时无法判别哪一个时间点的ctDNA和疗效具有强相关性，所以为了让研究能够做得更详实一点，对于每一个患者我们都采集了不同时间点的样本，期望能够找出与患者预后相关性最佳的时间点。

同时，我们在研究设计之初也参考了大量文献。据相关文献报道，放射治疗可能会促进肿瘤细胞的凋亡，增加肿瘤细胞ctDNA的释放。最终，我们选取了如下五个时间点：

【1】放疗前的血液样本，包含部分接受了诱导化疗的患者化疗前的血和放疗前的血；

【2】放疗中第四周的血液样本，此时放射治疗基本已发挥了一定作用，如果是比较敏感的肿瘤，这个时间点影像学复查可以观察到明显的肿瘤缩小；如果放疗中能够发现ctDNA与影像学存在较强的相关性，有助于指导放射治疗的剂量或强度，进行个体化的调整；

【3】放疗结束后一个月复查时的血液样本；

【4】放疗结束后三个月复查时的血液样本；

【5】肿瘤第一次复发进展时的血液样本。

研究结果显示，与肿瘤的预后、复发相关性最好的时间点是放疗结束后一个月。从机制上我们也可以认为：肿瘤分期越晚，负荷越大，因此治疗前的ctDNA浓度可能越高；如果肿瘤患者对放化疗敏感，那么经过治疗，其ctDNA浓度就会降低，这提示治疗是非常有效的，这部分患者也可能获得生存获益。另一方面，如果患者本身处于局晚期，但在治疗前ctDNA即为阴性，此时的情况则更为复杂：

【1】肿瘤仍处于局限位置，ctDNA未释放到血液中；

【2】血液中ctDNA无法反映肿瘤的状态。

因此，我们发现放疗结束后一个月的血液中ctDNA的结果能够更好地反映PFS和OS。

当然，未来如果能够进行更加深入的、机制上的研究，可能会对结果有更好的补充。并且，目前我们的患者还在不断地入组，同时我们也有一个独立的患者预后验证群，目前初步的结果也非常理想。我们仍以非常客观和谨慎的态度去对待临床验证结果，如果临床上仍能够验证出这个结果的话，那么放疗结束后一个月的ctDNA状态，可能对患者预后判断是非常好的预测性biomarker。

ctDNA动态监测指导后续治疗策略

▌ 在未来ctDNA动态监测对于同步放化疗之后的治疗策略选择上是否具有指导价值以及还有哪些应用前景？

毕楠教授：ctDNA的应用对于同步放化疗后的治疗选择具有重要的指导意义。

本研究采用世和基因474基因大Panel，这一Panel检测范围较广且专门纳入了具有放疗特征的基因。但目前我们研究结果的分析还处于初步阶段，只是从ctDNA是否清零和预后的相关性进行分析，这还处于一个“量”的阶段，在后期分析中希望更多观察肿瘤突变负荷（bTMB）的情况是否也与预后及巩固免疫治疗疗效相关。此外本次研究中还入组了不少同步放化疗后接受巩固免疫治疗的患者，而这些患者的ctDNA又有哪些动态的变化或ctDNA是否能预测巩固免疫治疗疗效也是我们探索的方向之一，在不久的未来，我们仍将进一步分析ctDNA与巩固免疫治疗的相关性以便能够为临床治疗方案的选择带来一些启示。

另外，目前已有的研究数据分析表明，对于放化疗后血液ctDNA阴性的患者其复发风险明显低于阳性患者，这一点有助于帮助后续考虑巩固免疫治疗但本身伴有一些并发症或经济原因而犹豫的患者。

例如，我们曾经遇见过一个同步放化疗后合并肺部感染历经1-2个月才恢复的患者，此时患者及家属比较犹豫是否有必要后续进行巩固免疫治疗；但通过监测患者ctDNA的变化发现，同步放化疗后血液中ctDNA已清零。在权衡利弊之后，家属及患者没有继续选择巩固免疫治疗。但目前这个患者的PFS已接近2年，各项复查结果仍非常理想。

因此在未来，我们会利用ctDNA动态监测技术，开展更大样本的研究来证明这一推断，希望这些分子层面的微小变化，最终能够帮助临床对III期不可切肺癌患者再次进行风险分层以及更好的个体化治疗。