靶向/免疫治疗能否成为Ⅲ期非小细胞肺癌生存破局之「钥」？答案是……

据既往研究统计，大约22%的肺癌患者被诊断时已经是III期，而Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）是一种异质性极强（T1-T2N2、T3N1-2、T4N0-N3）的疾病，大多数患者已经失去了切除机会。虽然临床医生的治疗目标是治愈，但令人唏嘘的是大多数患者都无法避免复发，长期生存率低是摆在所有临床医生和患者面前的现实问题。

新辅助/辅助治疗应运而生，有研究结果显示：新辅助化疗可使Ⅲ期NSCLC患者总生存（OS）、无复发生存（RFS）和至远处转移的时间绝对生存期改善约5%[1]，辅助化疗可使OS和无病生存期（DFS）、5年内绝对生存率改善约5%[2]，但为患者创造更好的生存不会“止步于此”。

2021世界肺癌大会（WCLC）上，来自The Huntsman Cancer Institute at the University of Utah的Sonam Puri教授详解了Ⅲ期NSCLC新辅助/辅助治疗手段，医学界肿瘤频道特此整理，以飨读者。

免疫治疗篇

■ NADIM研究

NADIM研究是一项开放标签、多中心、单臂、II期临床研究，该研究纳入组织病理学或细胞病理学确认的、未经治疗且潜在可手术切除、不携带EGFR或ALK基因突变的IIIA期NSCLC患者。入组患者接受纳武利尤单抗（固定剂量360mg）联合紫杉醇（200mg/m²）及卡铂（AUC=5）治疗。接受三周期治疗后，手术在最后一个周期治疗结束后42-49天内进行。接受手术治疗后3-8周，患者接受纳武利尤单抗术后维持治疗，上限为1年。主要研究终点为24个月的无进展生存（PFS）率。

研究结果显示：所有的患者均为R0切除，12个月PFS率为95.7%，18个月PFS率为87%，24个月的PFS率为77.1%，从安全性来看，全组Ⅲ级及以上不良反应发生率为30%[3]。

■ SAK16/14研究

SAK16/14研究是一项Ⅱ期临床试验，纳入了未经治疗、潜在可切除的IIIA期NSCLC患者，入组患者接受顺铂100 mg/m²+多西他赛85 mg/m²治疗后，再接受固定剂量750mg的度伐利尤单抗治疗，随即接受手术，手术后接受为期一年的度伐利尤单抗辅助治疗。研究结果显示：一年无事件生存率（EFS）为73%，88%的患者发生Ⅲ级及以上不良反应[4]。

■ 阿替利珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案

该开放标签、多中心、单臂、Ⅱ期研究纳入了年龄≥18岁、IB-IIIA期可切除的NSCLC、ECOG评分为0-1的患者。入组患者在第1天接受静脉注射阿替利珠单抗（1200 mg）和卡铂（AUC 5；5 mg/mL/min），第1、8、15天接受白蛋白-紫杉醇（100 mg/m²）进行新辅助治疗，每21天为1个周期。

研究结果显示：29例（97%）患者进行手术，26例（87%）患者成功进行R0切除术。57%（17/30）患者达到主要病理学缓解（MPR），33%（10/20）的患者实现病理完全缓解（pCR）[5]。

除此之外，CheckMate-816、IMpower010等研究也对免疫治疗在新辅助/辅助治疗中的价值进行了不断探索。与此同时，随着研究者对肺癌分子分型的不断探索和认知，循环肿瘤DNA（ctDNA）等生物标志物也被应用于试验作为选择个体化治疗的标准。

靶向治疗篇

 

■ ADAURA研究

ADAURA研究是一项国际多中心的双盲、随机对照III期临床研究，旨在评估奥希替尼作为辅助治疗在IB-IIIB期（T3N2，AJCC8）EGFR敏感突变阳性、接受完全切除术后NSCLC患者中的疗效和安全性。

结果显示，在II-IIIB期（T3N2，AJCC8）患者中，对比安慰剂组，奥希替尼组的DFS显著延长，疾病复发或死亡风险降低了83%（未达到 vs. 19.6个月，HR=0.17，P＜0.001）。在所有人群[IB-IIIB期（T3N2，AJCC8）]中也发现了类似的DFS获益，疾病复发或死亡的风险降低了80%（未达到 vs. 27.5个月，HR=0.20，P＜0.001）[6]。

图1.II-IIIB期（T3N2，AJCC8）患者DFS

图2.整体人群DFS

目前，美国食品药品监督管理局（FDA）、欧盟以及中国国家药品监督管理局（NMPA）都批准了奥希替尼作为具有EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗的适应证，在完整手术切除后的EGFR阳性NSCLC患者的辅助治疗建立了一个新的标准。

■ NeoADAURA研究

奥希替尼新辅助治疗的II期临床研究纳入了可手术切除的I-IIIA期EGFR突变NSCLC患者。在接受1-2个周期奥希替尼新辅助治疗后，进行手术切除。研究结果显示：截至目前13例早期EGFR突变的NSCLC患者MPR率为14%，病理缓解率达69%。46%的患者有影像学部分缓解（PR），而治疗前检测到阳性淋巴结的5例患者中有4例实现了淋巴结降期。

■ CTONG 1103研究

CTONG1103是一项全国多中心随机对照研究，对比厄洛替尼和传统含铂双药作为IIIA-N2期非小细胞肺癌新辅助治疗的疗效及安全性。研究纳入72例既往未接受过治疗的IIIA-N2期、通过纵膈镜检查/EBUS/PET-CT确认的N2期、EGFR突变阳性、ECOG 0-1、≥18岁、EGFR突变的NSCLC患者。患者按照1：1随机分组接受厄洛替尼或GC（吉西他滨+顺铂）治疗。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括病理淋巴结降期率、pCR、无进展生存期PFS、3年和5年OS率、安全性、耐受性。

研究结果显示：整体人群中，与GC组相比，厄洛替尼显著延长患者PFS，厄洛替尼 vs. GC组的PFS分别为21.5个月（95%CI 16.6-26.4）vs. 11.4个月（95%CI 7.1-15.7；HR=0.36；P＜0.001）。但两组间的OS无显著差异，厄洛替尼 vs. GC组的OS分别为42.2个月（95%CI 29.8-54.6）vs. 36.9个月（95%CI 25.6-48.1；HR=0.83；P=0.513），且该试验未达到主要终点ORR[8]。

Sonam Puri教授表示，这些新型的治疗手段为潜在可切除的Ⅲ期NSCLC患者全新治疗策略铺平了道路，未来的治疗模式是传统放化疗与新型免疫、靶向药物的结合，是根据肿瘤基因分型、PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）等生物标志物的进一步分层、个体化治疗。

未来治疗方向包括：获得快速围手术期肿瘤组织分子检测；对于pCR或MPR的评估，需要标准化病理学评估和标本处理等过程；开发和标准化用于识别高危患者的生物生物标志物；优化围手术期新型疗法的治疗持续时间；及时识别围手术期新型疗法的治疗相关不良事件，避免手术延迟；在获得监管批准后获得新疗法。

 

参考文献：

[1]Pignon et al.Lung adjuvant cisplatin evaluation:a pooled analysis by the LACE Collaborative Group.J Clin Oncol.2008 Jul 20;26（21）:3552-9.

[2]NSCLC Meta analysis Colaborative Group.The Lancet 2014.383（9928）;P1561-1571

[3]Provencio et al.ASCO 2018 abstract 8521,Provencio et al.Lancet Oncology 2020

[4]Rothschild et al.ASCO 2020,Rothschild et al JCO 2021

[5]Shu et al.Lancet oncology 2020

[6]Yi-Long Wu et al.Osimertinib as adjuvant therapy in patients（pts）with stage IB–IIIA EGFR mutation positive（EGFRm）NSCLC after complete tumor resection,NEJM 2020.

[7]Zhong W,et al.JCO 2019