世界肺癌大会（WCLC）由国际肺癌研究协会（IASLC）组织召开，是世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议之一。今年的WCLC刚落下帷幕，其中报道了有关非小细胞肺癌（NSCLC）最前沿的治疗进展。同时，抗血管生成药物联合免疫治疗在NSCLC中的研究进展也备受关注，跟着小编一起来看看都有哪些最新进展吧！
晚期NSCLC患者采用以含铂双药化疗为主的传统治疗方案，生存率较低，且副作用明显；靶向药物的出现显著改善了驱动基因阳性晚期NSCLC患者的生存[1]，但对于驱动基因阴性的患者而言并无明显获益。改善治疗现状、寻求长期生存是晚期NSCLC患者最迫切的临床需求。目前抗血管生成药物的应用已经在NSCLC各线获得广泛应用，国内外多项权威指南和共识，都强调了抗血管生成药物对于NSCLC的治疗的重要性。
免疫治疗的出现使得NSCLC的治疗格局发生了根本性变化，相比传统化疗，免疫治疗具有应答持久、治愈率高、毒副反应小、患者生活质量高等多种优势，但免疫单药治疗疗效有限，且并非所有NSCLC患者都能从免疫治疗中受益，其受众仅为20%左右[2]。如何进一步提高免疫治疗疗效、扩大免疫治疗获益人群成为研究热点。
目前国内获批的抗血管生成药物如贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素和小分子抗血管生成药物安罗替尼等都作用于血管内皮生长因子（VEGF）通路，能逆转VEGF导致的免疫抑制效应，还可使肿瘤血管系统正常化。另一方面，免疫检查点抑制剂可以恢复免疫支持的微环境，增加效应T细胞的浸润及杀伤功能。并且有利于药物的传递，减少免疫检查点抑制剂的用药剂量，降低不良事件的发生风险[3,4]。临床前研究已证实免疫治疗与抗血管生成药物联合使用，具备协同增效机制，可发挥1+1＞2的强强联合效果[5]。
今年的WCLC会议上，有关抗血管生成药物联合免疫治疗的研究中，一项多中心、回顾性研究显示，重组人血管内皮抑制素联合卡瑞利珠单抗和化疗治疗NSCLC，DCR达到了100%，展现了令人惊喜的疗效（摘要号：P40.14）。
重组人血管内皮抑制素是我国自主研发的抗血管生成药物，基础研究显示，PD-1单抗联合重组人血管内皮抑制素具有协同作用，可显著抑制肿瘤生长，效果优于单纯使用PD-1单抗[5]。
该研究自2019年12月开始，收集了接受重组人血管内皮抑制素+卡瑞利珠单抗和化疗至少两个疗程的晚期NSCLC患者，截至2021年3月，共入组21例患者，17例患者纳入分析，中位年龄为55岁，71%为男性，90%诊断为IV期，76%为腺癌，19%为鳞状细胞癌，67%为一线治疗。
研究结果显示，客观缓解率（ORR）为71%，疾病控制率（DCR）达到了100%，1例患者达到完全缓解（CR）。52% （11例）患者的治疗正在进行中，未达到中位无进展生存期（PFS）。
图1.P40.14研究结果
安全性结果显示，最常见的不良事件（AE）为血小板减少 （24%，≥3级10%）、 恶心和呕吐（24%，≥3级5%）和肝损伤（19%）。1例患者被认为是免疫相关肝炎。卡瑞利珠单抗引起的反应性毛细血管增生症（RCCEP）为10%，在≥3级AE中无RCCEP。该回顾性研究显示该联合方案的ORR高于化疗联合免疫，对晚期非小细胞肺癌患者具有很好的疗效和耐受性。
有别于其他单一靶点或多靶点抗血管生成药物，重组人血管内皮抑制素是一种泛靶点的抗肿瘤血管靶向治疗药物，针对肿瘤血管生成的多条信号通路有广泛的抑制或调节作用。另外，重组人血管内皮抑制素重要的优势是安全性较好，不良事件主要为血液学毒性，严重的不良事件发生率较低。
重组人血管内皮抑制素与卡瑞利珠单抗均为国产药物，且已经获批了NSCLC治疗适应证，此项回顾性研究表明该联合方案有望解决目前免疫治疗的瓶颈。
今年的WCLC还报道了一项回顾性研究，评估了IMpower150方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）用于IV期非鳞NSCLC患者的结果（摘要号：P16.02），这项研究评估了2018年7月至2021年4月期间在12个澳大利亚研究中心接受IMpower150方案治疗的54例IV期非鱗NSCLC患者，研究中位随访时间为7.8个月，15例（28%）患者为一线治疗，11例（20%）患者为二线治疗，28例（52%）为三线及以上治疗。31例（57%）患者报告了PD- L1表达水平：65%的患者PD-L1阳性，其他突变也有发生。23例（43%）患者存在基线肝转移，23例（43%）患者存在脑转移，11例（20%）患者有软脑膜转移。
在总体人群中，ORR为58%，包括2例CR。肝转移患者的ORR为61%，脑转移患者为57%，软脑膜转移患者为36%。进展后，15例（28%）患者接受后续线治疗。PFS和总生存期（OS）分别为5.1个月和8.3个月。大多数毒性事件为1-2级，27例（49%）。3级25例（45%）、4级2例（4%）和1例（2%）5级治疗相关死亡。
小分子抗血管生成药物阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗一线治疗晚期NSCLC的一项多中心、开放标签研究（摘要号：MA13.01）也登上了今年的WCLC的小型口头报道，该研究入组了EGFR/ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者，旨在探索阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗在初治晚期NSCLC患者中的疗效，主要研究终点为ORR。截至2020年12月11日，入组了25例患者，中位随访时间为15.24个月（范围：2.0-20.17），中位年龄为61岁。12例（48%）患者在分析时仍在接受治疗，包括4例在疾病进展后接受治疗的患者。
研究结果显示，10例（40%）患者达到部分缓解（PR)，13例（52%）患者疾病稳定（SD），1例（4%）疾病进展和1例（4%）不可评价。ORR为40%，DCR为92%。亚组分析显示，PD-L1阳性和阴性患者的ORR相似，均在40%（P<0.99）。最常见的≥3级治疗相关不良事件为高血压6例（24%）、γ-谷氨酰转移酶升高5（20%）和肝功能异常4例（16%）。
随着医学的发展，肿瘤治疗方案已经涵盖了传统的放疗、化疗，以及靶向治疗、抗血管治疗和近几年大热的免疫治疗。针对晚期NSCLC的治疗究竟应该如何选择治疗方案？抗血管生成联合免疫治疗是否存在1+1>2的疗效？在今年的WCLC报道的几项研究中，抗血管生成药物与免疫治疗联合在NSCLC领域的确交出了令人满意的答卷，也展现了二者联合的协同增效作用。
以重组人血管内皮抑制素为例，作为国内自主研发的抗血管生成药物，在免疫治疗+抗血管生成药物+化疗的“三联治疗”中进行了积极的探索，与卡瑞利珠单抗和化疗联合的此项研究展现出了令人鼓舞的疗效及安全性，为晚期NSCLC提供了一种全新的治疗选择，此外重组人血管内皮抑制素+化疗+免疫一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞状NSCLC的Enpower研究在今年的中国临床肿瘤学会（CSCO）大会上更新了陆军军医大学大坪医院肿瘤科的单中心初步研究数据，目前该中心共计入组24例患者，其中重组人血管内皮抑制素联合PD-1单抗加化疗治疗组7例（29%），重组人血管内皮抑制素+化疗组17例（71%）。重组人血管内皮抑制素联合PD-1单抗加化疗治疗组中有6例至少接受过1次CT疗效评估，4例PR（67%），2例SD（33%）。4例PR患者的缩瘤比例均值为64%。研究初步结果提示，重组人血管内皮抑制素联合PD-1单抗加化疗用于驱动基因阴性晚期非鳞状非小细胞肺癌一线治疗具有缓解率高、缩瘤更显著的特点。我们也期待重组人血管内皮抑制素与免疫治疗、放疗联合的更大样本的数据收集以及临床研究开展，在未来有望将这种“三联治疗”方案推向一线，使更多患者能够获益。
针对免疫联合抗血管这一方案，未来还存在许多探索的方向。既往已经有多项研究显示抗血管生成治疗和免疫微环境息息相关。但并非所有患者都能从免疫治疗中获益，需要更系统的评估方法以精确定位获益人群。对于驱动基因阳性的NSCLC患者，抗血管生成药物联合免疫治疗是否能成为靶向耐药后的有效治疗方案，该研究方案同样值得探索。此外抗血管生成药物的耐药机制仍然不明确，是否涉及旁路激活、促血管因子参与等问题，同样需要基础研究和临床实践来予以解答。
参考文献：
[1]中国医师协会肿瘤医师分会, 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 中国表皮生长因子受体基因敏感性突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南（2015版）[J]. 中华肿瘤杂志,2015,37(10):796-799.
[2] 赵沙,蒋涛,周彩存.抗PD-1/PD-L1免疫治疗疗效预测标志物在非小细胞肺癌中的研究进展[J].肿瘤,2016,7: 823-828.
[3]宋羽霄,章必成.免疫联合抗血管生成:肿瘤治疗的新策略[J]. 医药导报,2020,8:1068-1072.
[4]齐瑞丽,张勇丹,王华庆,柳凤亭.免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗恶性肿瘤的作用机制[J].临床肿瘤学杂志,2020,25(7):664-668.
[5]Manegold C, Dingemans A M C, Gray J E, et al. The potential of combined immunotherapy and antiangiogenesis for the synergistic treatment of advanced NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2017, 12(2): 194-207.
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