Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗进入“靶向治疗时代”

对于早中期NSCLC患者，外科手术根治性切除是实现肿瘤治愈的重要局部治疗手段。但尽管NSCLC患者接受了肿瘤完全切除术，所有术后患者仍都存在肿瘤复发转移的危险，且危险度随分期的增加而增加。因此需要在术后进行药物或其他形式的治疗，以进一步提高长期生存，这些术后的治疗手段统称为辅助治疗。

 

近日，中国抗癌协会肺癌专业委员会、中华医学会肿瘤学分会肺癌学组、中国胸部肿瘤研究协作组发布的《 Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）》对于非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗做了更新与阐述。本文重点讲诉一下辅助靶向治疗。

 

一、EGFR突变阳性的Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗

治疗推荐意见：

1. EGFR突变阳性的ⅠA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助化疗（1类证据，推荐）。

2. EGFR突变阳性的ⅠB期NSCLC患者肿瘤完全切除术后，可考虑应用奥希替尼辅助治疗（1A类证据，推荐）。

3. EGFR突变阳性的ⅡA、ⅡB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI［奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据）或埃克替尼（1B类证据）］辅助治疗（一致推荐）。

4. EGFR突变阳性的ⅢA、ⅢB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI［奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据），埃克替尼（1B类证据）或厄洛替尼（2类证据）］辅助治疗，且优先推荐奥希替尼辅助治疗（一致推荐）。

 

推荐依据：

 

既往研究发现ⅠA 期患者接受辅助化疗并无获益，故而ⅠA期NSCLC患者术后不推荐进行辅助化疗。另外，大部分EGFR-TKI 作为辅助靶向治疗的研究中并未纳入ⅠA 期NSCLC 患者，目前并无充分循证依据支持在EGFR 突变阳性ⅠA 期NSCLC 患者中使用辅助靶向治疗。

 

全球多中心Ⅲ期研究ADAURA研究纳入了ⅠB~ⅢA期（入组时采用IASLC/UICC第7版分期标准）肿瘤完全切除术后的NSCLC患者（既往基于医生判断患者用/不用辅助化疗），研究显示对于EGFR突变阳性ⅠB期患者（相当于IASLC/UICC第8版分期中的ⅠB期和部分ⅡA期患者，见表3），肿瘤完全切除术后使用奥希替尼辅助治疗3年可降低疾病复发或死亡风险61%，对于此类患者可考虑采用奥希替尼辅助治疗。

 

对于EGFR突变阳性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者，ADAURA临床研究显示EGFR突变阳性Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者（相当于IASLC/UICC第8版分期中的ⅡB~ⅢB患者，见表3）术后使用奥希替尼辅助治疗3年可降低疾病复发或死亡风险83%~88%，且能显著降低局部及远处复发风险。此外，ADJUVANT临床研究显示EGFR突变阳性Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者术后使用吉非替尼治疗2年能够降低疾病复发或死亡风险44%，且中位总生存期（overall survival，OS）长达75.5个月。EVIDENCE研究显示埃克替尼辅助治疗2年能够降低Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者疾病复发或死亡风险64%，而EVAN研究为Ⅱ期研究仅入组ⅢA期NSCLC患者，研究显示厄洛替尼辅助治疗2年能够降低ⅢA期NSCLC患者疾病复发或死亡风险73% 。因此对于EGFR突变阳性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI（奥希替尼，吉非替尼或埃克替尼）辅助治疗。需要注意的是，Ⅲ期NSCLC患者有较高的脑转移风险，而奥希替尼辅助治疗能降低脑转移或死亡风险82%，对于Ⅲ期患者优先推荐奥希替尼辅助治疗。

 

 

二、EGFR突变阴性的Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗

 

治疗推荐意见：

 

1. EGFR突变阴性的ⅠA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助化疗（1A类证据，推荐）。

2. EGFR突变阴性的ⅠB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后常规不推荐辅助化疗，对于其中存在高危因素的患者，推荐进行多学科综合评估，结合评估意见以及患者意愿，可考虑术后辅助化疗（1类证据，推荐）。

高危因素包括：低分化肿瘤（包括微乳头型腺癌、神经内分泌肿瘤等，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脏层胸膜侵犯、脉管侵犯、气腔内播散等。

3. EGFR突变阴性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐进行辅助化疗（1A类证据，一致推荐）。

 

推荐依据：

 

2008年NSCLC顺铂辅助协作组（LACECG）对IALT、JBR10、ANITA、ALPI和BLT等5项大型含铂（卡铂或顺铂，不包含奈达铂、乐铂、奥沙利铂）化疗方案随机研究进行了荟萃分析，结果显示ⅠA期NSCLC患者化疗组与观察组比较，在OS指标上并不能获益，HR=1.40。故而，对于EGFR突变阴性的ⅠA期NSCLC患者，不推荐进行辅助化疗。

 

对于EGFR突变阴性的ⅠB期NSCLC患者而言，CALGB9633、JBR10等随机对照临床试验和LACECG的荟萃分析发现，ⅠB期NSCLC患者术后化疗并无明显生存获益，因此该类患者不常规推荐辅助化疗。但在CALGB9633试验以及2013年的一项回顾性研究显示，部分ⅠB期NSCLC患者可从术后辅助化疗中获益，因此存在高危险因素的患者，推荐进行多学科综合评估，结合评估结果和患者意愿后可以考虑术后辅助化疗。

 

另一方面，CALGB9633临床试验显示，对于肿瘤大小超过4 cm的N0 NSCLC患者，术后化疗仍能降低31%的死亡风险，且在该研究随访时间由74个月进一步延长至9.3年时，其死亡风险仍然能够下降23%（尽管差异无统计学意义），而在JBR10研究中，ⅡA期NSCLC患者术后辅助化疗可降低死亡风险34%（中位随访9.3年，差异无统计学意义），因此对于EGFR突变阴性的ⅡA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后，目前仍推荐进行术后辅助化疗。

 

对于ⅡB~ⅢB期NSCLC患者而言，2008年LACECG的荟萃分析显示，ⅡB~Ⅲ期NSCLC患者术后化疗死亡风险可下降17%，该研究组在2010年的亚组分析同样显示术后采用长春瑞滨+顺铂方案辅助化疗的Ⅲ期NSCLC患者5年生存率提高14.7%。而在2010年一项纳入26项临床研究的荟萃分析结果显示，对于Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者术后化疗可升高5%的5年生存率，且在2010年JBR10临床研究中也发现Ⅱ期NSCLC患者术后化疗可降低32%的死亡风险。因此，对于ⅡB~ⅢB期EGFR突变阴性的NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐常规进行辅助化疗。

 

 

三、Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌（NSCLC）患者肿瘤完全切除术后随访计划

NSCLC患者即使接受了肿瘤完全切除术，仍存在术后复发、转移和再发第二原发肺癌的风险，超过50%的肿瘤复发或转移发生于术后前2年，但术后3~5年复发和转移风险仍偏高，直到术后5年后肿瘤复发和转移风险才显著降低。此外，对于肿瘤分期越晚的患者，其复发和转移风险越高，且ⅢA期患者相比Ⅱ期患者更早发生颅内转移。与复发和转移风险随时间变化不同，再发第二原发肺癌的风险相对比较稳定，一般在每人年1%~6%。

 

因此，NSCLC患者肿瘤完全切除术后有必要进行密切随访，从而早期发现肿瘤复发、转移和再发第二原发肺癌，并及时处理，以延长患者生存时间，改善其生活质量（一致推荐）。

四、EGFR-TKI辅助治疗不良反应的管理

 

与EGFR通路抑制相关的重要毒性包括特征性皮疹、腹泻和罕见的间质性肺炎。多数EGFR-TKI所致不良反应是可防、可控的，暂停药物治疗后这些不良反应的级别可降低。后续根据患者恢复情况参考药物说明书剂量调整建议，可继续使用EGFR-TKI治疗（推荐）。对于接受EGFR-TKI辅助治疗的患者，应加强随访管理和不良反应的宣教，早期发现并识别不良反应，提前采取相关的预防措施（一致推荐）。使用EGFR-TKI辅助治疗前，应向患者及其家属进行患者教育，指导患者采取正确的预防措施（一致推荐）。

 

EGFR-TKI治疗导致的特征性皮疹与表皮基底层的EGFR表达水平较高相关，主要表现为皮肤干燥和痤疮样皮疹，可根据皮疹严重程度和临床症状酌情使用口服H1抗组胺药、外用糖皮质激素、局部或全身用抗生素及口服异维A酸等，在用药过程中可建议患者限制过度日光暴露、使用润肤剂、避免使用含酒精的护肤品、减少热水淋浴的频次和持续时间、避免使用抗菌或有香味的肥皂和清洁剂等。

 

对于出现腹泻的EGFR-TKI治疗患者，多数情况下症状比较轻微，腹泻较重者可通过洛哌丁胺得到良好控制。间质性肺炎则比较罕见，其发生率一般在1%左右，大部分情况发生于治疗后第1个月，典型临床表现为急性起病的呼吸困难，可伴有咳嗽和低热，胸部CT可见双肺弥漫磨玻璃影。一旦发生药物性间质性肺病，则需停用该药物，并根据患者情况予以全身糖皮质激素和呼吸支持治疗。

 

总而言之，对于EGFR-TKI所致不良反应，应采取综合防治措施如生活方式及药物干预等使不良反应最小化，避免不必要的减量或过早停药而中断有效治疗，从而提高患者治疗依从性和生活质量（一致推荐）。