2021肿瘤学对话 | 聚焦肺癌诊疗热点难点，国内外大咖分享实用“干货”！

CIO会议已经连续5年在中国举办，通过组织和报导世界知名专家的学术交流，为临床医生带来非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的最新进展，以指导临床诊疗、造福患者。

本次会议共分四个章节：非小细胞肺癌治疗领域新进展、EGFR突变晚期非小细胞肺癌治疗进展、聚焦真实世界肺癌治疗、肺癌临床诊疗：未被满足的需求。

01

非小细胞肺癌治疗领域新进展

▎韩宝惠教授：驱动基因阳性晚期NSCLC治疗进展

随着精准医疗时代的到来，临床上对于存在明确致癌基因的肺癌患者的管理越来越精准。除了已经被广泛研究并且已有三代靶向药物的EGFR和ALK靶点外，ROS1、BRAF V600E、MET、NTRK、RET、KRAS等罕见靶点也已有获批药物，而HER2和NRG1靶点目前还未获批相关药物，临床上还需要更多努力来让更多驱动基因阳性NSCLC患者接受到疗效更佳、副作用更小的靶向治疗。

▎加拿大不列颠哥伦比亚大学Barbara Melosky教授：驱动基因阴性晚期NSCLC治疗进展

近年来，驱动基因阴性NSCLC患者尤其是PD-L1≥50%患者在一线免疫治疗中取得了很可观的获益。随后KEYNOTE-042、CheckMate-227等研究证明了PD-L1≥1%的患者同样能从免疫治疗中获益^[1,2]。免疫疗法和免疫联合疗法可以说是改变了NSCLC的治疗格局。

▎广东省人民医院张绪超教授：肺癌肿瘤标志物检测年度进展

近年来肺癌肿瘤标志物的检测已经越来越成熟、规范，2021 版NCCN指南已经推荐对NSCLC患者进行EGFR、ALK、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK/1/2/3、MET 14外显子跳跃突变、RET和PD-L1表达水平进行常规检测^[3]。

▎免疫及靶向治疗均有很多未满足需求，分子检测应全面且精准——圆桌讨论

虽然目前化疗联合免疫治疗已经成为了驱动基因阴性患者的标准治疗方案，但免疫治疗仍然只对一部分患者有效，临床需求仍未被满足。

KRAS将是未来靶向治疗继EGFR之后的“主战场”，BI的广谱SOS1::KRAS抑制剂（BI 1701963）不仅作用于KRAS G12C，其对G12V/F/A/D、G13C、G60可能均有效，能从源头上阻断KRAS信号通路，因此临床医生对其十分期待。

未来肿瘤分子检测的需求是“又全又准”。二代测序（NGS）、液体活检、单细胞测序都是有潜力的检测手段，但还需要等待技术的成熟和成本的降低，达到时间、经济、技术的完美平衡。

02

EGFR突变晚期非小细胞肺癌治疗进展

▎韩国成均馆大学三星医学中心Keunchil Park教授：EGFR突变晚期非小细胞肺癌治疗进展——聚焦亚裔人群

第一、二、三代EGFR-TKI在抗EGFR突变活性、一线治疗疗效、安全性、药物相互作用等方面均有一定区别。LUX-Lung 7、ARCHER 1050、FLAURA等研究均证明了阿法替尼、达可替尼、奥希替尼等二、三代EGFR-TKI相比第一代具有更大的获益^[4-8]，但所有EGFR-TKI都要面对靶向治疗耐药的问题——T790M突变是第一、二代EGFR-TKI耐药的主要机制^[9-12]，而第三代EGFR-TKI奥希替尼的获得性耐药机制尚未完全清楚^[13]。

为了延长患者的无化疗间期，我们需要选择什么样的EGFR-TKI治疗顺序呢？最近的一些真实世界研究（RWS）数据和回顾性分析表明，采用序贯治疗策略可延长EGFR-TKI治疗的有效时间，延缓耐药的发生——最新发表的UpSwinG研究是一个非干预性全球多中心回顾性研究，阿法替尼序贯奥希替尼治疗队列共入组191例患者进行分析，其中118例亚裔患者，阿法替尼序贯奥希替尼的中位总生存期（OS）在亚裔患者中达到42.3个月，在亚裔EGFR Del19（Del19）患者的中位OS达到43.8个月^[14]。

UpSwinG：阿法替尼序贯奥希替尼中位总生存时间^[14]

与全球多中心的GioTag研究数据（亚裔Del19患者的中位OS为 45.7个月^[15]）相互验证，均表明亚裔患者和Del19患者更能从阿法替尼序贯奥希替尼治疗中获益。

GioTag研究OS数据^[15]

▎四川大学华西医院黄媚娟教授：EGFR非经典突变新进展

随着第二代测序（NGS）检测的广泛深入，EGFR的“非经典”突变并不罕见，占EGFR突变的10%-20%^[16-18]。一、三代EGFR TKIs治疗非经典突变的有效率不高^[19-21]，事后分析和RWS数据均显示，非经典突变（G719X、S768I、L861Q）患者对阿法替尼治疗应答良好：LUX-Lung 2/3/6的事后分析显示，阿法替尼治疗G719X、S768I、L861Q的ORR分别为78%、100%、56%，中位无进展生存期（PFS）和OS分别为10.7和19.4个月^[20]；真实世界UpSwinG研究表明，阿法替尼治疗的至治疗失败时间（TTF）为11.3个月，一代EGFR-TKI为8.8个月，并且阿法替尼对于主要非经典及复合突变的效果较好，TTF分别达到14.3个月和12.6个月^[22]。

UpSwinG主要研究结局：TTF^[22]

▎EGFR-TKIs顺序治疗方案应个体化考虑，阿法替尼在EGFR非经典突变证据最多——圆桌讨论

临床上应该对患者进行个体化管理。阿法替尼具有不可逆性ErBb家族抑制作用，很少产生肝毒性。RWS数据表明“阿法替尼序贯奥希替尼（2+3）”的序贯治疗模式适用于亚裔和Del19患者。

EGFR非经典突变约占EGFR突变的10%-20%，可以分为主要非经典突变（G719X、S768I、L861Q）、Exon20插入突变、原发性T790M突变、复合突变、其他EGFR非经典突变^[16]。

对于EGFR主要非经典突变（G719X、S768I、L861Q）而言，阿法替尼积累了EGFR-TKI药物中较多的临床数据，因此其一线应用目前没有争议，但临床医生仍要进行充分的NGS检测以探明患者合并了哪些突变位点。

03

聚焦真实世界肺癌治疗

▎南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授：真实世界数据的重要性

RWS与随机对照试验（RCT）应为互相补充关系而非对立关系。临床上对于RWS数据的需求是存在的，因为RWS中会纳入通常被RCT排除的患者（例如，ECOG PS评分≥2，以及有合并症的患者）。RWS和RCT的一致性可以帮助临床医生在临床实践中作出决策。

▎中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授：阿法替尼中国真实世界数据

中国医学科学院肿瘤医院和江苏省肿瘤医院开展了两项有关阿法替尼的RWS研究，均展现了与RCT一致的疗效和安全性^[23,24]。在阿法替尼起始剂量为40mg/天的中国人群中，有10%-15%的患者需要降低剂量。在阿法替尼治疗期间发生疾病进展的患者中, 65.4%存在T790M突变, 多数T790M 突变患者使用了第三代 EGFR-TKI。

两项中国RWS数据^[23,24]

▎韩国加图立大学首尔玛丽医院Jin Hyoung Kang教授：阿法替尼序贯治疗真实世界数据：来自韩国的TOAST研究

在真实世界的临床实践中，阿法替尼序贯奥希替尼对于在阿法替尼治疗期间获得T790M耐药的EGFR突变阳性NSCLC 患者是一种可行且有效的治疗策略。TOAST研究共纳入737例患者，分为四个队列， 阿法替尼序贯奥希替尼治疗的T790M+的队列A组，中位TOT（time on treatment）达到35.1个月，维持阿法替尼治疗的队列D组的中位TOT超过 3.5 年，表明一线阿法替尼治疗可能可以使部分患者长期保持无化疗状态^[25]。

韩国TOAST研究中不同队列患者TOT数据^[25]。

队列A：奥希替尼二线治疗T790M阳性患者；队列B：其他药物二线治疗T790M阴性患者；队列C：其他药物二线治疗T790M突变状态未知患者；队列D：维持阿法替尼一线治疗。

▎RWS和RCT各有千秋，阿法替尼RWS为临床决策提供参考——圆桌讨论

不同于RCT中严格入组的患者群体，RWS中患者散布在真实世界中，其真实性和可靠性十分重要。RWS和RCT是互补的、无法相互替代的，两者的数据对于临床决策都有独特的参考价值。

真实世界研究中，阿法替尼一线治疗中国患者，以40mg作为起始剂量，有10%-15%的患者出现了剂量调整，其实阿法替尼的不良事件（AE）大多发生在治疗的前两个月，因此临床医生对患者进行教育非常重要，积极管理腹泻和皮疹等AE有助于让患者维持40mg的起始剂量。

TOAST研究中阿法替尼序贯奥希替尼的少部分患者展现出了较好的生存，这些患者基线脑转移发生率低，可能是影响患者预后的重要因素。TOAST研究中阿法替尼对于脑转移患者也展现了较好的疗效，因此临床上需要关注阿法替尼和奥希替尼对于脑转移患者的疗效差异。

04

肺癌临床诊疗：未被满足的需求

▎Barbara Melosky教授：克服靶向治疗耐药，我们的策略是什么？

患者经靶向治疗后出现疾病进展时进行突变基因检测应该成为标准方案落实到临床实践中。一代或二代EGFR TKI耐药后出现T790M突变可以序贯奥希替尼治疗，奥希替尼1/2线治疗失败后，可以考虑使用针对EGFR/MET耐药通路的药物amivantamab/ Lazertinib^[26]，或者使用无特定耐药通路的HER3-DXd^[27]。Lorlatinib是唯一获批的在其他ALK-TKI耐药后可用的TKI药物^[28]。对于ROS耐药的患者，二线使用repotrectinib或lorlatinib是有数据支持的治疗选择^[29,30]。

▎新加坡国立肿瘤中心Darren Lim教授：克服免疫治疗耐药，我们的策略是什么？

目前临床上正在积极研究克服免疫疗法耐药的可行策略包括：通过联合治疗（PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂，或PD-1抑制剂+化疗）提高肿瘤免疫原性、促进T细胞激活；克服T细胞耗竭（TIGIT抑制）；改善肿瘤免疫微环境；表观遗传调控；增强肿瘤浸润。

▎吴一龙教授：非小细胞肺癌治疗——未来研究方向

在早期NSCLC中，不管是在靶向治疗还是免疫治疗领域，ALINA、ALCHEMIST、BR31研究有望进一步确认术后辅助治疗模式^[31-33]，Neo-ADAURA、LCMC4等研究将优化早期NSCLC的新辅助治疗^[34,35]。

对于局部晚期NSCLC，GEMSTONE-301研究、PACIFIC5研究结果将揭晓序贯放化疗是否可以复制PACIFIC模式^[36-38]。

而在晚期NSCLC中，对于EGFR突变，START研究将为中国人群提供阿法替尼序贯治疗新证据^[39]，EGFR-TKI一线联合治疗模式仍在进一步探索。BI 1701963 （SOS1 :: KRAS抑制剂）通过阻断与SOS1蛋白的相互作用来抑制KRAS的活性，未来可期。BI 1810631（HER2 exon20抑制剂） 靶向作用于HER2 Exon20，其I期研究正在进行中^[40]。

▎耐药问题仍为肺癌治疗难题，多种对策有效性还需验证——圆桌讨论

面对驱动基因阳性的患者的耐药问题，一/二/三代药物耐药的后续治疗，是临床一大挑战，目前有针对靶向耐药通路的MET抑制剂联合TKI治疗和TKI联合抗血管生成治疗，另外除了单用化疗外，临床上也进行了化疗联合免疫治疗、化疗联合抗血管生成治疗的尝试，但尚不清楚是哪种治疗真正产生作用，目前还很难转化为临床实践。因此目前主要还是针对靶向治疗耐药通路的的治疗策略。

对于哪种TKI药物应该放在一线治疗的问题，临床实践中，应该根据患者具体情况进行个体化治疗，对于依从性高，PS评分好，单纯突变的患者，一代或二代TKI一线治疗也能获得长期的生存，“阿法替尼序贯奥希替尼的（2+3）”的序贯治疗模式可行且有效。

对于驱动基因阴性患者的耐药问题，目前还没有标准的疗法，免疫检查点抑制剂（ICI）联合疗法如CAR-T联合ICI治疗可能是未来比较有希望的方向；改善肿瘤微环境也是一个克服耐药的方向，但是目前还没有真正得出阳性结果的研究。

参考文献：

[1] Lopes et al. J Clin Oncol. 2018:36:LBA4.

[2] Peters et al. Ann Oncol. 2019;30:v851-v934.

[3] NCCN Guidelines Version 5.2021 Non-Small Cell Lung Cancer.

[4] Paz-Ares et al. Ann Oncol. 2017; 28:270-277.